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清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法，具體操作步驟為：（一）采集校正集并采集原始光譜數(shù)據(jù)；（二）清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量的測(cè)定；（三）校正模型的建立與檢驗(yàn)；（四）測(cè)定清開(kāi)靈膠囊劑新樣品。本發(fā)明與現(xiàn)有方法相比，測(cè)定時(shí)間大為縮短，通常每個(gè)樣品在1min之內(nèi)完成，作為一種應(yīng)用前景極好的快速質(zhì)量控制方法，有望可以解決清開(kāi)靈膠囊劑傳統(tǒng)測(cè)定耗時(shí)長(zhǎng)、效率低等問(wèn)題，同時(shí)為清開(kāi)靈膠囊劑等品種的質(zhì)量提升提供有力的技術(shù)保障。
【專利說(shuō)明】清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥固體制劑的質(zhì)量檢測(cè)【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種用于清開(kāi)靈膠囊劑 指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 中藥膠囊劑按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版）的定義是"系指將飲片用適 宜方法加工后，加入適宜輔料填充于空心膠囊或密閉于軟質(zhì)囊材中的制劑。"清開(kāi)靈膠囊 劑主要是由桅子、板藍(lán)根、金銀花、黃芩苷、膽酸、豬去氧膽酸、珍珠母和水牛角等組方藥材 經(jīng)提取、純化、濃縮減壓干燥，磨成細(xì)粉，裝入膠囊制成。清開(kāi)靈膠囊劑為口服制劑，具有可 掩蓋中藥的苦味，能提高藥物的穩(wěn)定性及生物利用度，易于服用、攜帶儲(chǔ)存方便等特點(diǎn)。^ 開(kāi)靈膠囊劑目前在清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神等方面有明顯優(yōu)勢(shì)。清開(kāi)靈膠囊劑質(zhì)量控制需要采 用高效液相方法檢測(cè)梔子苷、黃芩苷、膽酸等成分的含量，清開(kāi)靈膠囊劑的質(zhì)量控制工作任 務(wù)繁重，耗時(shí)費(fèi)力，且檢測(cè)過(guò)程中使用大量污染環(huán)境的化學(xué)試劑。因此，迫切需要研究一種 快速、高效、準(zhǔn)確、便利的分析檢測(cè)方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)耗時(shí)長(zhǎng)，效率低、費(fèi)用高等缺點(diǎn)與不足，提供一種 用于清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法，該方法具有方便快捷、費(fèi)用低、效率高等 優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的： 一種用于清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法，包括如下步驟： S1:采集校正集并采集原始光譜數(shù)據(jù) 從清開(kāi)靈膠囊劑的樣品中采集樣品作為校正集，并利用近紅外光譜儀采集校正集的原 始光譜數(shù)據(jù)； 其中，所述清開(kāi)靈膠囊劑的樣品是指清開(kāi)靈膠囊劑成品； 所述清開(kāi)靈膠囊劑按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）"清開(kāi)靈膠囊" 中的【處方】、【制法】制備而成，所述清開(kāi)靈膠囊劑成分中主要包括桅子苷、黃芩苷、膽酸； 在本發(fā)明中，梔子苷、黃芩苷、膽酸、總氮的含量對(duì)清開(kāi)靈膠囊劑的質(zhì)量控制尤為重要， 其含量必須滿足《中華人民共和國(guó)藥典》中的相關(guān)規(guī)定，而且它們的快速準(zhǔn)確的檢測(cè)可顯著 提高清開(kāi)靈膠囊劑的檢測(cè)效率，因此，本發(fā)明中發(fā)明人著重研究了梔子苷、黃芩苷、膽酸、總 氮的含量檢測(cè)的模型的建立。
[0005]采集的清開(kāi)靈膠囊劑的樣品應(yīng)根據(jù)樣品的批次、組方藥材的來(lái)源等因素合理挑選 校正集，在挑選建立校正模型時(shí)應(yīng)盡可能的增大這些因子的變異范圍，以得到代表性盡可 能好的校正集。
[0006]優(yōu)選的，所述校正集的數(shù)量至少為15個(gè)；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述校正集的數(shù)量為30 個(gè)。
[0007] S2 :清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量的測(cè)定 將步驟S1中已經(jīng)采集完近紅外光譜的清開(kāi)靈膠囊劑的樣品進(jìn)行含量測(cè)定，具體操作 步驟如下： 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開(kāi)靈 膠囊項(xiàng)下黃芩苷含量測(cè)定方法測(cè)定樣品中的黃芩苷含量； 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開(kāi)靈 膠囊項(xiàng)下膽酸含量測(cè)定方法測(cè)定樣品中的膽酸含量； 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開(kāi)靈 膠囊項(xiàng)下桅子苷含量測(cè)定方法測(cè)定樣品中的桅子苷含量； 采用凱氏定氮儀，按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版一部）中附錄IX L第二法 測(cè)定樣品中的總氮量。
[0008] 在近紅外光譜的采集過(guò)程中，不可避免的由于儀器狀態(tài)、環(huán)境千擾以及測(cè)定條件 的細(xì)微差異導(dǎo)致光譜的變化，通過(guò)對(duì)光譜信號(hào)進(jìn)行預(yù)處理以消除此類影響，改善模型的性 能，本發(fā)明主要采用了多種預(yù)處理方法如無(wú)預(yù)處理、卷積平滑、卷積求導(dǎo)、多元散色校正、標(biāo) 準(zhǔn)正態(tài)變量變換和歸一化中的一種或幾種對(duì)光譜進(jìn)行優(yōu)化，以尋求最佳的光譜預(yù)處理方 法。
[0009] 在近紅外光譜區(qū)域，不同波段的光譜吸收信息對(duì)于最后建立的模型的貢獻(xiàn)價(jià)值不 同，在特定的波段范圍處，針對(duì)特定組分的吸收強(qiáng)度可能小于雜質(zhì)的吸收或者干擾因素影 響，且難以抽取對(duì)特征信息進(jìn)行有效提取；采用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法尤其是偏最小二乘法可以 對(duì)全譜數(shù)據(jù)信息進(jìn)行處理，但是為了改善模型的性能，提高計(jì)算速度，應(yīng)該在建模過(guò)程中對(duì) 光譜的波段范圍進(jìn)行優(yōu)選，波段范圍選擇的方法一般包括全波段、相關(guān)系數(shù)法和迭代優(yōu)化 等方法中的一種或者幾種，一般選取的波段范圍為12000?4000 cnT1中的部分或全部范 圍。
[0010] S3 :校正模型的建立與檢驗(yàn) 531 :將步驟S1獲得的校正集的原始光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和波段范圍選擇，得到清開(kāi) 靈膠囊劑指標(biāo)成分含量特征光譜信息； 532 :以偏最小二乘法對(duì)得到的清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量特征光譜信息分別和步驟 S2所測(cè)得的指標(biāo)成分含量的真實(shí)值進(jìn)行關(guān)聯(lián)建立校正模型，并采用參數(shù)檢驗(yàn)校正模型； 其中，桅子苷的波段選擇方法為相關(guān)系數(shù)法，選擇波段范圍閾值> 〇. 3,光譜預(yù)處理方 法為二階卷積求導(dǎo)，采用PLS進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為7 ; 黃苳苷的波段選擇方法為迭代優(yōu)化3,選擇波段范圍3999. 64?4589. 75CHT1、 5187. 575?8153. 557 cm_1和9345. 35?9923. 89 cnf1，光譜預(yù)處理方法為二階卷積求導(dǎo)， 采用PLS進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為5 ; 膽酸的波段選擇方法為相關(guān)系數(shù)法，選擇波段范圍閾值> 0. 6,光譜預(yù)處理方法為一階 卷積求導(dǎo)，采用PLS進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為5 ; 總氮的波段選擇的方法為迭代優(yōu)化1，選擇波段范圍6390. 938?7582. 731 cnT1，光譜 預(yù)處理方法為一階卷積求導(dǎo)，采用PLS進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為6 ; 533 :在化學(xué)計(jì)量學(xué)分析系統(tǒng)中導(dǎo)入步驟S32中所得的各校正模型； 為保證所建立模型的準(zhǔn)確性，通常要對(duì)所建立的校正模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，利用近紅外光譜 儀采集清開(kāi)靈膠囊劑新樣品的原始光譜數(shù)據(jù)，將所采集清開(kāi)靈膠囊劑新樣品的原始光譜數(shù) 據(jù)輸入到已導(dǎo)入校正模型的化學(xué)計(jì)量學(xué)分析系統(tǒng)中，經(jīng)軟件系統(tǒng)計(jì)算得到未知清開(kāi)靈膠囊 劑的指標(biāo)成分含量，即預(yù)測(cè)值；并采用S2中的相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)得清開(kāi)靈膠囊劑新樣品的 實(shí)際含量，即真實(shí)值，將預(yù)測(cè)值與真實(shí)值進(jìn)行對(duì)比，以檢驗(yàn)所建立的校正模型的預(yù)測(cè)能力。 [0011] S4 :測(cè)定清開(kāi)靈膠囊劑的新樣品 利用近紅外光譜儀采集清開(kāi)靈膠囊劑新樣品的原始光譜數(shù)據(jù)，將所得原始光譜數(shù)據(jù)輸 入到已導(dǎo)入校正模型的化學(xué)計(jì)量學(xué)分析系統(tǒng)中，經(jīng)軟件系統(tǒng)計(jì)算得到新樣品中各成分的含 旦 里。
[0012] 化學(xué)計(jì)量學(xué)分析系統(tǒng)是一種可進(jìn)行數(shù)據(jù)運(yùn)算處理的軟件，其可以對(duì)所獲得的光譜 數(shù)據(jù)進(jìn)行光譜預(yù)處理、回歸校正、預(yù)測(cè)分析的功能，在本發(fā)明中，所選用的化學(xué)計(jì)量學(xué)分析 系統(tǒng)優(yōu)選的采用〇PUS、Unscrambler、Matlab、TQ或廣州白云山明興制藥有限公司質(zhì)量監(jiān)控 系統(tǒng)。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化學(xué)計(jì)量學(xué)分析系統(tǒng)為TQ或廣州白云山明興制藥有限公司 質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)。
[0014] 在本發(fā)明中，利用近紅外光譜儀采集測(cè)定清開(kāi)靈膠囊劑新樣品的操作條件與采集 校正集原始光譜數(shù)據(jù)的操作條件相同； 具體操作條件如下：在室溫（15?3〇°C)下，利用Antaris II FT-NIR Analyzer (賽 默飛世爾科技公司，產(chǎn)地為美國(guó)，光源：鹵鎢燈，檢測(cè)器：InGaAs檢測(cè)器，其中，分辨率為8 cnT1，掃描次數(shù)為32次，掃描光譜范圍為10000?4 000 cnT1，積分球漫反射采樣系統(tǒng))進(jìn)行 數(shù)據(jù)采集。
[0015] 在本發(fā)明中用到的評(píng)價(jià)校正模型的參數(shù)，其具體意義是：
[0016] (1)決定系數(shù)：R2 (The coefficient of determination)
[0017]

【權(quán)利要求】
1. 一種清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法，其特征在于，包括如下步驟： 51 :采集校正集并采集原始光譜數(shù)據(jù) 從清開(kāi)靈膠囊劑的樣品中采集樣品作為校正集，并利用近紅外光譜儀采集校正集的原 始光譜數(shù)據(jù)； 其中，所述清開(kāi)靈膠囊劑的樣品是指清開(kāi)靈膠囊劑成品； 52 :清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量的測(cè)定 將步驟S1中已經(jīng)采集完近紅外光譜的清開(kāi)靈膠囊劑的樣品進(jìn)行含量測(cè)定，具體操作 步驟如下： 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開(kāi)靈 膠囊項(xiàng)下黃芩苷含量測(cè)定方法測(cè)定樣品中的黃芩苷含量； 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開(kāi)靈 膠囊項(xiàng)下膽酸含量測(cè)定方法測(cè)定樣品中的膽酸含量； 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開(kāi)靈 膠囊項(xiàng)下桅子苷含量測(cè)定方法測(cè)定樣品中的桅子苷含量； 采用凱氏定氮儀，按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版一部）中附錄IX L第二法 測(cè)定樣品中的總氮量； 53 :校正模型的建立與檢驗(yàn) 531 :將步驟S1獲得的校正集的原始光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和波段范圍選擇，得到清開(kāi) 靈膠囊劑指標(biāo)成分含量特征光譜信息； 532 :以偏最小二乘法對(duì)得到的清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量特征光譜信息分別和步驟 S2所測(cè)得的指標(biāo)成分含量的真實(shí)值進(jìn)行關(guān)聯(lián)建立校正模型，并采用參數(shù)檢驗(yàn)校正模型； 其中，桅子苷的波段選擇方法為相關(guān)系數(shù)法，選擇波段范圍閾值> 〇. 3,光譜預(yù)處理方 法為二階卷積求導(dǎo)，采用偏最小二乘法進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為7 ; 黃芩苷的波段選擇方法為迭代優(yōu)化3，選擇波段范圍3999. 64?4589. 75CHT1、 5187. 575?8153. 557 cnT1和9345. 35?9923. 89 cnT1，光譜預(yù)處理方法為二階卷積求導(dǎo)， 采用偏最小二乘法進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為5 ; 膽酸的波段選擇方法為相關(guān)系數(shù)法，選擇波段范圍閾值> 〇. 6,光譜預(yù)處理方法為一階 卷積求導(dǎo)，采用偏最小二乘法進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為5 ; 總氮的波段選擇的方法為迭代優(yōu)化1，選擇波段范圍6390. 938?7582. 731 cnT1，光譜 預(yù)處理方法為一階卷積求導(dǎo)，采用偏最小二乘法進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為6 ; 533 :在化學(xué)計(jì)量學(xué)分析系統(tǒng)中導(dǎo)入步驟S32中所得的各校正模型； 54 :測(cè)定清開(kāi)靈膠囊劑新樣品 利用近紅外光譜儀采集清開(kāi)靈膠囊劑新樣品的原始光譜數(shù)據(jù)，將所得原始光譜數(shù)據(jù)輸 入到已導(dǎo)入校正模型的化學(xué)計(jì)量學(xué)分析系統(tǒng)中，經(jīng)軟件系統(tǒng)計(jì)算得到新樣品中各成分的含 量； 其中，利用近紅外光譜儀采集測(cè)定清開(kāi)靈膠囊劑新樣品的操作條件與采集校正集原始 光譜數(shù)據(jù)的操作條件相同。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法，其特征在于， 所述化學(xué)計(jì)量學(xué)分析系統(tǒng)為OPUS、Unscrambler、Matlab、TQ或廣州白云山明興制藥有限公 司質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法，其特征在于， 所述化學(xué)計(jì)量學(xué)分析系統(tǒng)為TQ或廣州白云山明興制藥有限公司質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法，其特征在于， 所述校正集的數(shù)量至少為15個(gè)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法，其特征在于， 所述校正集的數(shù)量為30個(gè)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的清開(kāi)靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測(cè)定的方法，其特征在于， 采集清開(kāi)靈膠囊劑的新樣品的具體操作條件如下 ： 在室溫15?30°C下，利用Antaris II FT-NIR Analyzer傅立葉近紅外過(guò)程分析儀 進(jìn)行數(shù)據(jù)采集；具體操作條件為：光源為鹵鎢燈，檢測(cè)器為InGaAs檢測(cè)器；其中，分辨率為8 cnT1，掃描次數(shù)為32次，掃描光譜范圍為10000?4 000 cnT1，積分球漫反射米樣系統(tǒng)。
【文檔編號(hào)】G01N21/359GK104297196SQ201410548878
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年10月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月16日
【發(fā)明者】劉順國(guó), 黎洪, 劉明穎, 肖雪, 陳艷, 黃江劍, 陳育娟, 盧瑞芯, 黃子健, 潘碧妍 申請(qǐng)人:廣州白云山明興制藥有限公司