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一種cetp抑制劑的分離檢測方法
【專利摘要】一種分離檢測安塞曲匹及其異構(gòu)體的方法，用CHIRALPAK?AD-H手性色譜柱(250*4.6mm)為分離色譜柱，以正己烷：異丙醇＝95:5(V/V)為流動相，可以將安塞曲匹與其3個光學(xué)異構(gòu)體進行基線分離，可以有效控制安塞曲匹異構(gòu)體雜質(zhì)以及非對映異構(gòu)體的含量。本發(fā)明的方法能簡單、快速、準確的分離檢測出安塞曲匹及其光學(xué)異構(gòu)體。
【專利說明】—種CETP抑制劑的分罔檢測方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本申請涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及合成抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的化合物的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]中國專利申請CN 200580022618.7公開一系列膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(CETP)，其中安塞曲匹，可以增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇和載脂蛋白Al，并減少低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和載脂蛋白B，可以潛在治療血脂異常并預(yù)防動脈粥樣硬化。安塞曲匹其化學(xué)名稱為(4S, 5R)_5_[3，5-雙(二氟甲基)苯基]-3-{[4' _氟-5 ' _異丙基-2' _甲氧基-4-(三氟甲基)聯(lián)苯基-2-基]甲基}-4_甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式
(I)所示:
[0003]
Yr

r\-CF3

p3c(I)0
[0004]安塞曲匹的分子中存在2個手性中心，因此，存在一個對映異構(gòu)體雜質(zhì)以及兩個非對映異構(gòu)體。在生產(chǎn)安塞曲匹的過程中需要進行質(zhì)量控制，但目前，《美國藥典》USP、《歐洲藥典》EP及《中國藥典》Ch.P.均沒有收載安塞曲匹，也未查到有關(guān)文獻報道安塞曲匹及其異構(gòu)體的分離檢測方法。為了更好更準確的控制產(chǎn)品中異構(gòu)體的含量，保證原料藥以及制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，發(fā)明人開發(fā)了適合于安塞曲匹原料藥的異構(gòu)體含量測定的分析方法。本發(fā)明的方法能簡單、快速、準確地分離、檢測出安塞曲匹及其異構(gòu)體雜質(zhì)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]目前，未發(fā)現(xiàn)對安塞曲匹光學(xué)異構(gòu)體分析方法的報道，我們經(jīng)過反復(fù)試驗以及研究，用CHIRALPAK AD-H手性色譜柱(250*4.6mm)為分離色譜柱，以正己烷:異丙醇=95:5(V/V)為流動相，可以將安塞曲匹與其3個光學(xué)異構(gòu)體進行基線分離，可以有效控制安塞曲匹異構(gòu)體雜質(zhì)以及非對映異構(gòu)體的的含量。本發(fā)明的方法能簡單、快速、準確的分離檢測出安塞曲匹及其光學(xué)異構(gòu)體。
[0006]術(shù)語定義
[0007]術(shù)語“安塞曲匹”是指(4S，5R)-5_[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-3-{[4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯(lián)苯基-2-基]甲基}-4_甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。
[0008]在本發(fā)明上下文中，無論是否使用“大約”或“約”等字眼，所有在此公開了的數(shù)字均為近似值。每一個數(shù)字的數(shù)值有可能會出現(xiàn)5%或10%等的差異。
[0009]發(fā)明詳述
[0010]一種分離檢測安塞曲匹及其異構(gòu)體的方法，其特征在于，用填料為涂覆直鏈淀粉類或鍵合纖維素類的手性色譜柱為分離色譜柱，以低級烷烴和/或醇類溶劑為流動相。
[0011 ] 在一些實施例中，所述的手性色譜柱為CHIRALPAK AD_H。
[0012]在一些實施例中，所述的低級烷烴為正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷的一種或幾種。
[0013]在一些實施例中，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇的一種或幾種。
[0014]在一些實施例中，所述低級烷烴與醇類溶劑的體積比為100:0至80:20，在某些實施例中，低級烷烴與醇類溶劑的體積比為95:5。
[0015]在一些實施例中，所述的流動相為正己烷和異丙醇，其體積比為95:5。
[0016]進一步地，為了實現(xiàn)本發(fā)明的分離檢測，本發(fā)明采用以下檢測儀器及檢測條件:
[0017]色譜柱為CHIRALPAK AD-H。
[0018]檢測器為DAD檢測器，檢測波長230nm-270nm，優(yōu)選250nm。
[0019]流速為0.3-1.lml/min,優(yōu)先 0.6mT,/miη。
[0020]柱溫為20-40 V，優(yōu)先 30 V。
[0021]進樣量為2-30 μ L，優(yōu)選15 μ L。
[0022]運行時間為80分鐘以內(nèi)。
[0023]供試液配制:用稀釋劑將供試品配制成0.3-5mg/ml,優(yōu)選lmg/ml的溶液。
[0024]在一些實施例中，安塞曲匹及其異構(gòu)體的分離檢測包括以下步驟:
[0025]a)取一定量的安塞曲匹及其異構(gòu)體混合物，用正庚烷作為稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，
[0026]b)取供試品溶液，按如下的條件進行高效液相色譜分析:
[0027]以CHIRALPAK AD-H (4.6x 250mm)為分離柱；紫外檢測波長為 250nm ；
[0028]流動相為正己烷:異丙醇=95:5(V/V)；
[0029]柱溫30°C;
[0030]進樣體積為15yL;
[0031]流速0.6ml/min ；
[0032]c)記錄色譜圖。
[0033]本發(fā)明所述的分離檢測方法，安塞曲匹出峰位置保留時間(RT)約為10.2min，其對映異構(gòu)體RT約為8.4min，其非對映異構(gòu)體的RT約為9.0min和約為11.9min。
[0034]本發(fā)明采用以CHIRALPAK AD-H為手性色譜柱，以低級烷烴與低級醇的混合溶液為流動相，可以將安塞曲匹及其異構(gòu)體進行有效分離，分離度達到1.5以上或2.5以上，完全基線分離，出峰位置穩(wěn)定，從而可以準確有效控制安塞曲匹及其異構(gòu)體的質(zhì)量。采用本發(fā)明所述的分離方法，分離檢測安塞曲匹及其異構(gòu)體的時間在80分鐘以內(nèi)，在一些實施例中為50分鐘以內(nèi)，在一些實施例中為30分鐘以內(nèi)，本發(fā)明的方法能簡單、快速、準確的分離檢測出安塞曲匹及其異構(gòu)體。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0035]圖1示空白溶液的高效液相色譜圖。
[0036]圖2示實施例2安塞曲匹光學(xué)異構(gòu)體系統(tǒng)適用性對照品的高效液相色譜圖。
[0037]圖3示實施例3安塞曲匹供試品的高效液相色譜圖。
[0038]圖4示實施例4安塞曲匹供試品的高效液相色譜圖。

【具體實施方式】
[0039]為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進一步披露一些非限制實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
[0040]本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。
[0041]本發(fā)明中，mg表不暈克，ml表不暈升，μ L表不微升。
[0042]實施例1
[0043]儀器與條件
[0044]美國Agilent 1260型高效液相色譜系統(tǒng)及工作站；自動進樣；
[0045]以CHIRALPAK AD-H(4.6x 250mm)為分離柱；紫外檢測波長:250nm ；
[0046]流動相:正己燒:異丙醇=95:5 ;
[0047]柱溫30°C;
[0048]進樣體積為15yL;
[0049]流速0.6ml/min ；
[0050]實驗步驟
[0051 ] 稀釋劑/空白溶劑:正庚烷；
[0052]取安塞曲匹光學(xué)異構(gòu)體系統(tǒng)適用性對照品約25mg，精密稱定至25mL容量瓶，用稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
[0053]分別取空白溶液和系統(tǒng)適用性溶液，按上述條件進行高效液相色譜分析，記錄色譜圖，結(jié)果見圖1、圖2。
[0054]—、系統(tǒng)適用性對照品:
[0055]成分:安塞曲匹、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體1、非對映異構(gòu)體2 ；
[0056]制備過程描述:往成品API分別添加一定量的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體1、非對映異構(gòu)體2。
[0057]二、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體1、非對映異構(gòu)體2的定性檢測采取下述方法:
[0058]A空間構(gòu)型的確定:分別配制一定濃度的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體1、非對映異構(gòu)體2溶液，通過核磁共振分析方法對上述樣品進行空間構(gòu)型的確定。
[0059]B正相分析方法的定位:在核磁共振圖譜上確定空間構(gòu)型的基礎(chǔ)上，分別配制一定濃度的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體1、非對映異構(gòu)體2溶液，用正相色譜分析方法分別進行定位，確定各異構(gòu)體雜質(zhì)的出峰位置。最終確定，安塞曲匹出峰位置保留時間(RT)約為10.24min，其對映異構(gòu)體RT約為8.39min，其非對映異構(gòu)體的RT約為8.98min和約為11.95min。
[0060]實施例2
[0061]取安塞曲匹供試品約25mg，精密稱定至25mL容量瓶中，用稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
[0062]取供試品溶液，按照實例I的條件進行高效液相色譜分析，記錄色譜圖，結(jié)果見圖3。
[0063]實施例3
[0064]取不同批次光學(xué)異構(gòu)體含量不同的安塞曲匹供試品約25mg,精密稱定至25mL容量瓶中，用稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
[0065]取供試品溶液，照實例I的條件進行高效液相色譜分析，記錄色譜圖，結(jié)果見圖4。
[0066]本發(fā)明的方法已經(jīng)通過較佳實施例進行了描述，相關(guān)人員明顯能在本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種分離檢測安塞曲匹及其異構(gòu)體的方法，其特征在于，用填料為涂覆直鏈淀粉類或鍵合纖維素類的手性色譜柱為分離色譜柱，以低級烷烴和/或醇類溶劑為流動相。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，所述的手性色譜柱為CHIRALPAKAD-H。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，所述的低級烷烴為正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，所述低級烷烴與醇類溶劑的體積比為100:0至80:20。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，所述低級烷烴與醇類溶劑的體積比為95:5。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，所述的流動相為正己烷和異丙醇，其體積比為95:5。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，安塞曲匹及其異構(gòu)體的分離檢測包括以下步驟: a)取一定量的安塞曲匹及其異構(gòu)體混合物，用正庚烷作為稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液； b)取供試品溶液，按如下的條件進行高效液相色譜分析: 色譜柱為 CHIRALPAK AD-H, 檢測器為DAD檢測器，檢測波長230nm-270nm，
流速為 0.3-1.lml/min, 柱溫為20-40°C， 進樣量為2-30 μ L 運行時間為80分鐘以內(nèi)， 供試液配制:用稀釋劑將供試品配制成0.3-5mg/ml,優(yōu)選lmg/ml的溶液； c)記錄色譜圖。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，安塞曲匹及其異構(gòu)體的分離檢測包括以下步驟: a)取一定量的安塞曲匹及其異構(gòu)體混合物，用正庚烷作為稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液； b)取供試品溶液，按如下的條件進行高效液相色譜分析: 以CHIRALPAK AD-H (4.6x 250mm)為分離柱；紫外檢測波長為250nm ； 流動相為正己烷:異丙醇=95:5 ； 柱溫30°C ； 進樣體積為15μ L ;
流速 0.6ml/min ； c)記錄色譜圖。
【文檔編號】G01N30/02GK104181252SQ201410441412
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年9月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月1日
【發(fā)明者】劉瑞娟, 文景兵, 饒萬兵, 劉國柱, 盧凌春, 姚力華 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司