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對介質(zhì)的磁輔助處理的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于對處理室(121)中的介質(zhì)進行處理的處理設(shè)備(100)與方法。所述處理包括磁性粒子(M)到所述介質(zhì)的添加，以及通過利用時變磁場(B)，尤其是利用部分振蕩或旋轉(zhuǎn)場，來操縱所述介質(zhì)的混合?？梢岳枚鄻O磁場發(fā)生器(110)生成所述磁場(B)，所述多極磁場發(fā)生器包括四個子單元(111A、111B)，每個子單元具有芯(113A、113B)，所述芯(113A、113B)具有包圍線圈(112A、112B)并且具有頂表面(114A、114B)，其中，所述子單元的全部頂表面優(yōu)選地被布置在相同平面中，并且其中，全部的芯基本上相互平行。
【專利說明】對介質(zhì)的磁輔助處理

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及能夠被用于以磁方式對處理室中的介質(zhì)進行處理的處理設(shè)備與方法。

【背景技術(shù)】
[0002] WO 2010/044006A2公開一種生物傳感器系統(tǒng)，包括具有四個子單元的四極磁性組 件。每個子單元包括芯、頂表面和線圈。磁性組件被用于在傳感器表面生成磁場，通過磁場， 磁性粒子能夠被吸引到傳感器表面或從該表面去除。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供允許對處理室中的介質(zhì)的更多功能的處理的手段。
[0004] 該目的通過根據(jù)權(quán)利要求1的方法和根據(jù)權(quán)利要求2的處理設(shè)備得以實現(xiàn)。在從 屬權(quán)利要求中公開優(yōu)選的實施例。
[0005] 根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及一種用于處理包括靶粒子的介質(zhì)的方法，所述介質(zhì)例 如為包括核酸作為靶粒子的生物樣品流體。所述方法包括以下步驟，所述步驟可以以所列 的或任意其他合適的順序執(zhí)行：
[0006] a)提供具有處理室的盒，能夠利用待處理的所述介質(zhì)填充所述處理室。所述盒通 ?？梢詾橛衫缤ㄟ^注塑成型的玻璃或塑料制成的可更換（一次性）部件。所述"處理室" 一般為相連的腔體，具有例如立方形的幾何形狀，或為通過通道相連的立方體的系統(tǒng)。
[0007] b)提供具有至少四個子單元的磁場發(fā)生器，每個子單元具有芯，所述芯具有頂表 面和包圍所述芯的線圈，其中，全部子單元的所述頂表面被布置為毗鄰前面提及的盒（并 因此毗鄰所述處理室）。出于參考的目的，下文中將該磁場發(fā)生器稱作"多極磁場發(fā)生 器"（其中，多極具有至少四個極）。
[0008] c)利用包括所述靶粒子的所述介質(zhì)填充所述處理室。而且，所述磁性粒子（M)在 所述填充步驟之前、期間和/或之后，被添加到所述介質(zhì)。在該上下文中，術(shù)語"磁性粒子" 應(yīng)包括永磁粒子以及可磁化粒子兩者，例如超順磁珠。所述磁性粒子的大小通常在3nm到 50 μ m范圍之間。所述磁性粒子例如可以在利用所述介質(zhì)填充所述處理室之前，以干燥形式 存在于所述處理室中。
[0009] d)控制所述多極磁場發(fā)生器，使得生成時變磁場，所述時變磁場操縱所述磁性粒 子并因此混合所述處理室中的所述介質(zhì)。最優(yōu)選地，在該步驟中個體地控制，即利用個體驅(qū) 動電流供應(yīng)，所述多級磁場發(fā)生器的所述至少四個子單元。
[0010] e)將所述介質(zhì)的靶粒子結(jié)合到所述磁性粒子。
[0011] f)控制所述多極磁場發(fā)生器，使得所述磁性粒子被吸引到所述處理室的表面，并 從所述處理室去除剩余的介質(zhì)。
[0012] 以上方法中使用的重要部件為"多極磁場發(fā)生器"，能夠利用其生成尤其適合于操 縱諸如生物樣品流體的介質(zhì)的磁場。該磁體的全部子單元的所述頂表面優(yōu)選地被布置在相 同平面中，并且所述芯優(yōu)選地基本上相互平行。
[0013] 前面提及的"在相同平面中"的布置按照定義應(yīng)在與整體裝置的大小有關(guān)的尺度 上測量。更具體地，如果第四個頂表面距包括前三個頂表面或至少與所述前三個頂表面相 交的平面（這樣的平面總是存在的）的距離小于兩個頂表面之間的最大距離的約10%，優(yōu) 選地小于約5%，最優(yōu)選地小于約1 %，則所述第四個頂表面應(yīng)被視為被布置在該平面中。
[0014] 類似地，如果兩個芯的延伸的軸以小于約20°，優(yōu)選地小于約10°的相對角度取 向，則所述兩個芯被視為"基本上"相互平行。
[0015] 大體上，所述多極磁場發(fā)生器的所述四個子單元可以在它們的尺寸和/或設(shè)計上 不同。然而優(yōu)選地，全部四個子單元基本上彼此相同。而且，它們優(yōu)選地被設(shè)置在具有旋轉(zhuǎn) 對稱的布置中，例如在正方形的角上。
[0016] 所述多極磁體的至少一個子單元可以任選地具有參與所述處理室中的磁場的生 成的多于一個頂表面。所述子單元可以例如被設(shè)計為具有毗鄰所述盒布置的兩個頂表面 (極）的馬蹄形磁體。優(yōu)選地，所述多極磁體的全部子單元可以被設(shè)計為這樣的馬蹄形磁 體。
[0017] 可以有多于四個具有上述特征的子單元（即具有芯、頂表面、包圍所述芯的線圈、 以及任選的另外的特征），其中這樣的子單元（或線圈）的總數(shù)目一般將為偶數(shù)。
[0018] 應(yīng)注意，能夠任選地在包括靶粒子的介質(zhì)的連續(xù)流中執(zhí)行所述方法。能夠例如連 續(xù)地并且平行地，在所述處理室的不同位置處（例如在其不同的子室中），執(zhí)行所述方法的 不同步驟。因此，能夠由所述磁性粒子連續(xù)地捕獲靶粒子。
[0019] 根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及一種用于處理包括靶粒子的介質(zhì)的處理設(shè)備。所述處 理設(shè)備例如可以為生物傳感器設(shè)備，能夠在其中使生物樣品流體任選地經(jīng)受特定處理步 驟，并且能夠在其中測量所述流體的性質(zhì)。所述處理設(shè)備包括以下部件：
[0020] -具有處理室的盒，所述介質(zhì)能夠被提供在所述處理室中。
[0021] -包括至少四個磁性子單元的"多極磁場發(fā)生器"，每個磁性子單元具有芯，所述芯 具有頂表面和包圍線圈，其中，所述頂表面被布置為毗鄰所述盒。
[0022] -控制單元，通過所述控制單元，個體驅(qū)動電流能夠被供應(yīng)到所述多極磁場發(fā)生器 的所述子單元，所述個體驅(qū)動電流包括通過其進行以下操作的驅(qū)動電流：
[0023] a)操縱磁性粒子以混合所述處理室中的介質(zhì)；
[0024] b)吸引磁性粒子到所述處理室的表面。
[0025] 所述磁性粒子在概念上可以被視為是或不是所述處理設(shè)備的部分。它們例如可以 在所述設(shè)備的使用之前，以干燥形式被儲存在所述盒內(nèi)。
[0026] 所述處理設(shè)備和所述方法基于相同的概念，即它們允許在操縱所述介質(zhì)中的特定 實體（例如磁性粒子）的磁場的幫助下，混合所述介質(zhì)。額外地，所述磁場發(fā)生器具有這樣 的有利設(shè)計，使得允許其布置毗鄰包括所述介質(zhì)的盒的平面?zhèn)取?br> [0027] 由于它們的關(guān)系，針對所述處理設(shè)備或所述方法提供的解釋這對其他部件也類似 地有效。而且，將在下文中描述本發(fā)明的優(yōu)選實施例，所述優(yōu)選實施例，加以必要的變通，適 用于所述處理設(shè)備和所述方法。
[0028] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，所述多極磁場發(fā)生器的所述至少四個子單元被布置在 所述處理室之下（其中術(shù)語"之下"不應(yīng)指關(guān)于重力的特定取向，而應(yīng)表達在一手側(cè)上的所 述至少四個子單元與在另一手側(cè)上的所述處理室被布置在特定給定平面的不同側(cè)）。優(yōu)選 地，所述子單元也被布置在所述盒（其包含所述處理室）之下。所述盒則能夠有利地被放 置在所述多極磁場發(fā)生器的頂上。
[0029] 根據(jù)另一優(yōu)選布置，所述多極磁場發(fā)生器的所述至少四個子單元被布置為包圍所 述處理室。尤其地，所述子單元的所述頂表面可以被布置為使得所述處理室（至少部分地） 位于它們之間。所述至少四個子單元例如可以突出到所述盒中，因此包圍所述處理器。
[0030] 在本發(fā)明的另一實施例中，可以提供額外的磁場發(fā)生器，其被布置為關(guān)于所述處 理室與所述多極磁場發(fā)生器相對（即所述處理室被至少部分地設(shè)置在所述多極磁場發(fā)生 器與所述額外的磁場發(fā)生器之間）。所述額外的磁場發(fā)生器例如可以為永磁體或電磁體。 而且，優(yōu)選地，能夠獨立于所述多極磁場發(fā)生器控制所述額外的磁場發(fā)生器。然而，應(yīng)注意， "多極磁場發(fā)生器"與"額外的磁場發(fā)生器"之間的區(qū)別是任意的，因為后者也可以被視為所 述"多極磁場發(fā)生器"的部分。
[0031] 被添加到所述待處理介質(zhì)的所述磁性粒子優(yōu)選地形成磁流變結(jié)構(gòu)，同時它們被操 縱以混合所述介質(zhì)。這樣的結(jié)構(gòu)例如可以包括磁性粒子的鏈的復雜網(wǎng)絡(luò)。
[0032] 被填充有所述待處理介質(zhì)的所述處理室的體積通常小于約2000 μ 1，優(yōu)選地小于 約500 μ 1并且可以低至10 μ 1，可能甚至為1 μ 1。這樣小的流體體積的混合是個問題，因 為基于湍流的生成的常規(guī)途徑通常失敗了。因此，巨大的優(yōu)勢在于，本發(fā)明允許對這樣小的 體積的磁誘導混合。
[0033] 在所述方法的第一步驟中被添加到所述介質(zhì)的所述磁性粒子，在所述混合的步驟 期間，優(yōu)選地被（均勻地或非均勻地）分布在整個處理室上。因此，磁耦合與混合基本上發(fā) 生在整個處理室內(nèi)。
[0034] 由所述（一個或多個）磁場發(fā)生器生成的磁場，和/或在所述方法的所述混合步 驟期間施加的時變磁場，優(yōu)選地包括至少一個振蕩（向量）分量。而且，所述磁場可以至少 部分地為旋轉(zhuǎn)的（即其可以包括在給定的固定平面中旋轉(zhuǎn)的向量和垂直于所述平面的向 量）。具有振蕩分量的磁場和/或部分旋轉(zhuǎn)的磁場能夠誘導對應(yīng)的振蕩和/或所述磁性粒 子的旋轉(zhuǎn)移動，所述振蕩和/或旋轉(zhuǎn)移動被證明是有效的混合操作。
[0035] 前面提及的振蕩或旋轉(zhuǎn)的頻率的范圍優(yōu)選地在約0. 005Hz到約100Hz之間，約 0. 01Hz到約100Hz之間，或約0. 1Hz到約100Hz之間。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的另一實施例，被添加到所述介質(zhì)的所述磁性粒子的全部或一些包括 能夠特異性地結(jié)合到所述介質(zhì)的特定靶組分的結(jié)合位點。所述磁性粒子例如可以被包覆以 抗原，所述抗原特異性地結(jié)合到生物樣品介質(zhì)中的抗體。在將這樣的磁性粒子添加到所述 介質(zhì)之后，磁性粒子與靶組分（如果存在的話）之間的結(jié)合將發(fā)生，所述結(jié)合為所述磁性粒 子的除所述介質(zhì)的混合以外的作用。
[0037] 在本發(fā)明的再另一實施例中，被添加到所述介質(zhì)的所述磁性粒子的全部或一些能 夠以靜電方式結(jié)合充電粒子和/或極化粒子（例如分子），尤其是核酸（例如DNA或RNA或 其他核酸）的片段。
[0038] 大體上，所述磁性粒子中的至少一些可以包括能夠以靜電方式充電（并且在附近 的介質(zhì)中保持該充電）的材料，尤其是二氧化硅（Si0 2)。這允許前面提及的粒子的靜電結(jié) 合。
[0039] 前面提及的靜電結(jié)合的強度通常將取決于所結(jié)合的分子的電荷的量。針對核酸的 片段，它們的電荷的量通常與片段的大小有關(guān)。核酸的片段到磁性粒子的靜電結(jié)合因此能 夠被用于選擇性地將（沒有充分結(jié)合到所述磁性粒子的）小的片段與（充分地結(jié)合的）長 的那些分尚開。
[0040] 在所述方法的處理步驟中，所述磁性粒子被吸引到所述處理室的表面。到表面的 這種吸引能夠例如被用于制備所述處理室中的大團介質(zhì)，用于沒有所述磁性粒子的處理步 驟。額外地或備選地，可以利用在所述表面處的所述磁性粒子和/或被附接到其的組分，執(zhí) 行特定的處理步驟。
[0041] 在本發(fā)明的另一實施例中，在所述磁性粒子到表面的所述吸引期間，將新介質(zhì)引 入到所述處理室中。因此，在所述磁性粒子保留在所述處理室內(nèi)的同時，所述介質(zhì)的隔離交 換是可能的。如果所述磁性粒子結(jié)合第一介質(zhì)的靶組分，則在引入新介質(zhì)時，這些靶組分也 能夠被保留在所述處理器中。所述磁性粒子因此可以例如被用于將核酸的長片段保留在所 述處理室中，同時將短片段與大團介質(zhì)一起移除。
[0042] 根據(jù)前面提及的實施例的進一步發(fā)展，被結(jié)合到磁性粒子的靶組分（尤其是已在 所述方法的所述結(jié)合步驟期間被結(jié)合到磁性粒子的靶組分）被釋放到新介質(zhì)中。這意味 著，在所述新介質(zhì)已被引入到所述處理室中之后，這些靶組分從所述磁性粒子離解。因此整 個流程對應(yīng)于靶組分從一種介質(zhì)到另一種的特異性轉(zhuǎn)移，其可以被用于純化和/或濃縮生 物樣品。
[0043] 在前面提及的實施例的進一步發(fā)展中，在所述靶組分到新介質(zhì)中的所述釋放期 間，生成操縱所述磁性粒子并因此混合所述介質(zhì)的時變磁場。實驗顯示，這提供了被釋放靶 組分的產(chǎn)率的令人驚訝的高增加。
[0044] 如果上述種類的額外的磁場發(fā)生器存在，并且被布置為關(guān)于所述處理室與所述多 極磁場發(fā)生器相對，則該額外的磁場發(fā)生器可以優(yōu)選地在所述靶組分到所述新介質(zhì)中的所 述前面提及的釋放期間被激活。
[0045] 能夠根據(jù)特定試驗的需要，以任意合適的順序重復幾次以下所述步驟：將磁性粒 子吸引到所述處理器的表面，交換所述室中的所述介質(zhì)，和/或以磁性方式混合所述室中 的所述介質(zhì)。因此，例如能夠?qū)崿F(xiàn)有效的DNA純化流程。
[0046] 大體上，被處理的所述介質(zhì)中的所述靶粒子可以優(yōu)選地包括核酸（例如DNA或 RNA)、蛋白、多肽、脂質(zhì)、碳水化合物、代謝物、激素、藥物、藥用材料、細胞碎片、細胞、組織元 素、或前面提及的組分中的一些的混合物。
[0047] 已提及，對所述介質(zhì)的處理尤其可以為或包括檢測流程。根據(jù)相關(guān)實施例，所述處 理設(shè)備可以包括光檢測器，其用于在所述處理室的平面壁處檢測完全內(nèi)反射的光。然后能 夠利用有利的方式在所述壁的所述表面處執(zhí)行對受抑全內(nèi)反射（FTIR)的測量。該方法的 細節(jié)可以在US 2011/0221427A1或W0 2008/072156 A2中找到，通過引用將它們并入本申 請中。
[0048] 所述處理設(shè)備和/或所述（一個或多個）磁場發(fā)生器可以優(yōu)選地包括控制單元， 所述控制單元用于選擇性地施加驅(qū)動電流到所述子單元的所述線圈（和/或到所述額外的 磁場發(fā)生器，如果存在的話）。因此能夠個體地控制每個子單元，這允許磁場在毗鄰的空間 或處理室內(nèi)的多功能生成。
[0049] 前面提及的驅(qū)動電流例如可以具有正弦時間進程，其中，不同子單元的電流可以 具有相同頻率但不同相位。大體上，電流的頻率和/或幅度可以針對不同的子單元而不同。 驅(qū)動電流的其他可能的時間進程包括方形、三角、鋸齒或不規(guī)則波形。
[0050] 在步驟c)中填充所述處理室的所述介質(zhì)優(yōu)選地可以包括聚亞烷基二醇，例如 PEG (聚乙二醇），其量的范圍尤其在約lwt-%到約20wt-%之間，優(yōu)選地在約5wt-%到約 10wt-%之間的量。PEG已在DNA片段的大小選擇方面的實驗中顯示出積極作用，即磁性珠 耦合到這樣的片段的特異性取決于片段的長度。而且，PEG的存在似乎對磁性珠的靜電行 為具有積極影響，增大它們形成磁流變結(jié)構(gòu)的就緒性。包括聚亞烷基二醇的所述介質(zhì)可以 任選地還包括鹽溶液，例如NaCl的溶液（例如約0. 1M至1. 5M，優(yōu)選為約1. 25M)。包括聚 亞烷基二醇和/或鹽溶液的所述介質(zhì)可以優(yōu)選地與羧基化磁性粒子的應(yīng)用組合。
[0051] 根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及一種用于處理包括靶粒子的介質(zhì)的處理設(shè)備，所述處 理設(shè)備包括以下部件 ：
[0052] -具有處理室的盒，所述介質(zhì)可以被提供在所述處理室中；
[0053] -具有至少四個子單元的多極磁場發(fā)生器，每個子單元具有芯，所述芯具有頂表面 和包圍所述芯的線圈，其中，全部子單元的所述頂表面被布置為毗鄰所述盒；
[0054] -額外的磁場發(fā)生器，其被布置為關(guān)于所述處理室與所述多極磁場發(fā)生器相對；
[0055] -控制單元，通過所述控制單元，個體驅(qū)動電流能夠被供應(yīng)到所述多極磁場發(fā)生器 的所述子單元和/或到所述額外的磁場發(fā)生器。
[0056] 所描述的處理設(shè)備允許對所述處理室中的磁性粒子的多功能操縱，因為后者被圍 在多極磁場發(fā)生器與（能夠被個體控制的）額外的磁場發(fā)生器之間。因此，例如能夠通過 適當?shù)夭倏v所述磁性粒子，混合所述處理室中的小體積的介質(zhì)。
[0057] 根據(jù)所述第三方面的所述處理設(shè)備能夠任選地具有以上分別關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的 第一和第二方面的所述處理設(shè)備和/或所述方法描述的特征中的一個或多個。
[0058] 本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的第一和/或第三方面的所述處理設(shè)備用于通過激勵 磁性粒子混合介質(zhì)的用途。如上所述，該混合尤其能夠包括操縱所述磁性粒子以形成磁流 變結(jié)構(gòu)的時變磁場的生成。
[0059] 而且，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的第一和/或第三方面的所述處理設(shè)備用于靶組分 從介質(zhì)的分離，尤其用于特定長度的DNA片段（或其他核酸物質(zhì)）從其他DNA片段（或核 酸物質(zhì)）的分離的用途。因此例如能夠?qū)崿F(xiàn)短的合成寡聚物和DNA片段（例如來自DNA庫 的銜接子，或來自擴增的引物）的有效純化及去除。
[0060] 本發(fā)明還涉及上文描述的所述處理設(shè)備用于分子診斷、生物樣品分析、核酸處理 (尤其是核酸純化）、化學樣品分析、食品分析和/或法醫(yī)分析的用途。例如可以在被直接 或間接地附接到靶分子的磁性珠或熒光粒子的幫助下，完成分子診斷。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0061] 本發(fā)明的這些以及其他方面將從后文描述的實施例變得顯而易見，并將參考后文 描述的實施例得以闡明。
[0062] 附圖中：
[0063] 圖1示意性地示出在通過以磁性方式操縱的磁性粒子對流體的混合期間，根據(jù)本 發(fā)明的第一生物傳感器的側(cè)視圖；
[0064] 圖2示出當所述磁性粒子被吸引到表面時，圖1的所述生物傳感器；
[0065] 圖3示出圖1的所述生物傳感器的所述磁場發(fā)生器的俯視圖；
[0066] 圖4圖示DNA純化流程的連續(xù)處理步驟；
[0067] 圖5示出可以被施加到圖1-3中的線圈的驅(qū)動電流的示范性時間進程；
[0068] 圖6示出作為參考的取決于片段大小的DNA片段產(chǎn)率與根據(jù)本發(fā)明的方法的DNA 片段產(chǎn)率的比較；
[0069] 圖7示出生物傳感器的第二實施例，其中，磁性子單元被設(shè)置在盒之下和之上。
[0070] 在附圖中，類似的附圖標記或相差100的整數(shù)倍的附圖標記指示相同或相似的部 件。

【具體實施方式】
[0071] 在用于分析化學和生物技術(shù)應(yīng)用的小型微流控設(shè)備領(lǐng)域中，快速且有效的混合是 重要挑戰(zhàn)之一。事實上，在小尺度上缺乏湍流將混合機制限制為分子擴散，分子擴散是個緩 慢的過程。
[0072] 為了解決前面提及的問題，本發(fā)明提出一種新的微流控混合概念，其基于通過局 部交變磁場對磁性粒子（珠）的操縱。優(yōu)選地，所述磁性粒子通過在磁場的存在下的磁偶 極子相互作用形成自組裝結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)或物體也被稱作"磁流變結(jié)構(gòu)"。這樣的結(jié)構(gòu)通常 包括磁鏈的非常豐富且復雜的網(wǎng)絡(luò)，并且其大小由幾個競爭的磁力確定。介質(zhì)的混合則尤 其可以是由磁流變結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)生成的無序?qū)α鞯慕Y(jié)果。
[0073] 為了實現(xiàn)生物分子與緩沖液或其他介質(zhì)的有效（良好且快速的）混合，本發(fā)明尤 其提出在使用（至少）四個磁性子單元的電磁體的幫助下，激勵磁性粒子（珠）。經(jīng)由該方 法，能夠有效地實現(xiàn)混合，得到（封閉的）盒中的高清除率。該方法也能夠被用于通過使用 DNA到磁性珠的結(jié)合對DNA (或其他核酸物質(zhì)）的純化。
[0074] 圖1-3示意性地示出根據(jù)以上的一般概念的處理設(shè)備100的第一實施例。處理設(shè) 備100包括三個主要部件，即：
[0075] 1、具有處理室121的盒120,可以在處理室121中提供介質(zhì)（通常為流體，尤其是 液體）。處理室121連接至入口 122和出口 123,分別用于填充和排空它。而且，處理室121 包括平面（底）壁124,其具有在面向處理室121的內(nèi)部的一側(cè)上的表面125。如果處理設(shè) 備100被提供給有合適的檢測器件（例如FTIR檢測器，未示出），則該表面例如可以充當檢 測表面。盡管所示出的處理室基本上為立方體，但其也可以具有更復雜的形狀，例如包括彼 此通過通道連接的幾個子室（"混合室"、"反應(yīng)室"等等）。
[0076] 2、包括四個磁性子單元111A、111B、111C和111D (在圖1和圖2中，僅前面的兩個 子單元可見；在圖3的俯視圖中能夠看到全部四個子單元）的"多極磁場發(fā)生器"110。全 部四個子單元具有相同的設(shè)計，例如子單元111A包括芯113A，芯113A被線圈112A圍繞并 且具有頂表面114A。所述四個子單元的芯113AU13B相互平行（全部在z方向延伸）。而 且，頂表面114A-114D全部被布置在相同平面中。因此，四個頂表面能夠被設(shè)置為緊緊毗鄰 盒120的平面壁124。所述頂表面或尖端之間的內(nèi)距d(磁氣隙）通常范圍在約1mm到約 5cm之間。尖端寬度為關(guān)鍵參數(shù)，因為其確定所生成的磁場的定位。由于該實施例中僅有四 個子單元，所述磁場發(fā)生器在下文中也被稱作"四極"。
[0077] 在備選的實施例中，頂表面114A-114D也可以突入所述盒中，以包圍所述處理室。 在該情況中，所述尖端的所述頂表面之間的距離d必須足夠大，例如為約1. 5cm。
[0078] 3、任選的額外的磁場發(fā)生器130,例如具有線圈和芯的電磁體，所述芯被設(shè)置在處 理器121之上。盡管附圖示出單個電磁體，但額外的磁場發(fā)生器130也可以為多極（例如四 極）磁體。應(yīng)注意，該額外的磁場發(fā)生器130也可以在概念上被當作"多極磁場發(fā)生器"110 的部分。
[0079] 如圖1中所示，全部四個磁性子單元111A-111D的所述芯可以被附接到公共基座 結(jié)構(gòu)117。該基座結(jié)構(gòu)117和/或所述芯優(yōu)選地由鐵磁材料制成。所述子單元應(yīng)被一個接 一個地磁性連接以用于磁通閉合。有關(guān)單個子單元的可能設(shè)計特征的更多信息可以在US 2011/0221427 A1和WO 2010/044006A2中找到，通過引用將它們并入本文本。
[0080] 在另外的備選配置中，單個子單元中的每個均可以為馬蹄形磁體（例如在中間具 有單個線圈的兩個相連的極）。子單元中的每個的極不應(yīng)相互太接近，例如彼此具有約為極 (尖端）大小那么大的距離。
[0081] 線圈112A-112D和額外的磁場發(fā)生器130被耦合到控制單元140,能夠通過控制單 元140向它們供應(yīng)個體驅(qū)動電流。因此能夠相互獨立地控制電流，并且能夠在所述盒中生 成例如非常不規(guī)則的外部磁場（這對于利用磁性粒子的混合可以是有利的）。
[0082] 圖1還示出整個四極磁場發(fā)生器110由在z方向有彈力的彈簧115承載。因此， 四極磁場發(fā)生器110和盒120能夠被帶到完美接觸/接近，而無論任何制造容限，其中，頂 表面114A-114D接觸盒120。
[0083] 使用四子單元磁性布置的電磁體，能夠通過四極磁體110和任選地額外的頂磁體 130以及對個體電磁體或線圈112A-114DU30的適當激勵，實現(xiàn)通過磁性粒子對介質(zhì)的混 合。尤其地，能夠在平面中生成變化或振蕩（例如旋轉(zhuǎn)）磁場B。
[0084] 所描述的實施例的關(guān)鍵區(qū)別特征在于，四極磁體組件在所述盒的表面之下。這確 保了四極磁體有效運行，盡管在所述盒的外側(cè)；并且在于，其以這樣的方式被定位，使得能 夠以簡單的方式完成所述盒在所述磁體的場中的插入。
[0085] 應(yīng)注意，在去除/泵出殘留液體時，也能夠使用表面125上的"固定"磁性粒子對 電磁體112A-114D、130的激勵，用于洗滌應(yīng)用。這在洗滌和清除協(xié)議的特定步驟中是需要 的，如下文更詳細地描述的。
[0086] 使用電磁體作為子單元的尤其有利的方面在于，電磁體的磁極（頂表面）的形狀 不必須被加工到非常高的精確度。相反，能夠通過合適的激勵協(xié)議生成所期望的場和場梯 度。
[0087] 另一重要因素是通過使用交變磁場誘導所述磁性微球的旋轉(zhuǎn)運動的可能性。該旋 轉(zhuǎn)運動為所述混合提供額外的主動貢獻。磁性粒子在室或通道中的保留與操縱使得更局部 的磁場成為必須。因此，所描述的電磁系統(tǒng)允許磁通量的生成與聚焦。在主動混合的情況 中，以磁性方式操縱所述珠。所述磁流變結(jié)構(gòu)區(qū)域中（尖端之間）的流體將被強烈攪拌。 在該上下文中，能夠想象所述混合是流體被超順磁性珠網(wǎng)絡(luò)無序分裂的結(jié)果。另一重要因 素是超順磁珠在低頻f(〇. lHz〈f〈50Hz)處的交變磁場中的集體動力學行為。簡言之，該動 力學是通過改變磁場極性誘導的磁性偶極子的旋轉(zhuǎn)的結(jié)果。能夠容易地設(shè)置時間相關(guān)的磁 場，以誘導超順磁性珠的網(wǎng)絡(luò)的這種運動。
[0088] 所描述的系統(tǒng)的有用應(yīng)用是對短寡聚物和DNA片段（例如來自DNA庫的銜接子） 的有效清除與去除。圖4圖示相關(guān)聯(lián)的協(xié)議，通過該協(xié)議獲得（封閉的）盒中的清除，其更 快地起作用并且具有提供更高產(chǎn)率的優(yōu)點。類似的協(xié)議也能夠被有利地用于改進混合效 率，例如通過珠以及它們的旋轉(zhuǎn)矩在四極場中的引入，引入了（旋轉(zhuǎn)）無序混合。
[0089] 根據(jù)圖4的步驟a)，處理室121被填充有包含DNA片段或靶T的溶液。在該步驟 期間，以磁性方式將已存在于所述室中的磁性粒子Μ吸引到所述室的底表面，使得它們不 受所述溶液的流入影響。所述磁性粒子或者可以與DNA溶液一起提供。
[0090] 在步驟b)中，磁性珠 Μ被釋放到所述介質(zhì)中，并且例如通過旋轉(zhuǎn)磁場被激勵，以便 在所述樣品室中開始對流體的混合。在該步驟期間，DNA靶Τ被磁性粒子Μ結(jié)合。所述磁 性粒子通常在所述處理室中具有為約0. 2mg/ml至約2mg/ml的濃度。
[0091] 前面提及的靶T的結(jié)合應(yīng)優(yōu)選地為特異性的，在于僅特定靶分子結(jié)合而其他的不 結(jié)合，這取決于分子的性質(zhì)。
[0092] 在優(yōu)選的應(yīng)用中，靶T例如包括各種長度的DNA片段，包括（期望的）長片段的DNA 以及較?。ú幌胍模┦Ｓ嗥蝺烧撸鍪Ｓ嗥卫绶沁B接的銜接子片段、松散寡核苷 酸或太小的DNA片段（與測序不相關(guān)，因為它們在以下測序步驟的閱讀長度以下）以及引 物二聚體（用于可能的先前執(zhí)行的擴增（例如PCR)步驟）。其為（應(yīng)）由所述磁性粒子捕 獲的長DNA片段。這可以在能夠以靜電方式結(jié)合充電分子的磁性粒子的幫助下得以實現(xiàn)。 這例如為針對二氧化硅珠（在其中嵌入磁性納米粒子）的情況。僅長DNA片段充分充電以 粘到這些磁性粒子（即粘到二氧化娃）。關(guān)于此的更多信息可以在文章 "Rapid and Simple Method for Purification of Nucleic Acids，'（R. Boom, Μ. M. Salimans, C. L. Jansen, P.M.Wertheim-van Dillen, J.van der Noordaa, J.Clin.Microbiol.l990,28(3),第 495 頁）中找到。
[0093] 額外地或備選地，能夠使用的磁性粒子在它們的表面上具有特定的寡核苷酸捕獲 片段。在該情況中，DNA或RNA到磁性珠的吸引通過雜交而發(fā)生，其中，核酸片段結(jié)合到在 給定珠的表面上的其互補片段。捕獲片段針對一組特定的核酸能夠是特異性的，例如針對 mRNA，或針對一個特定序列的poly-dT寡核苷酸。通過使用所提出的主動混合，這些磁性珠 的捕獲效率能夠得到非常大的提高。這例如能夠被用于靶向測序工作，即僅測序針對手邊 的特定臨床或生物學問題感興趣的基因組的部分。在該過程中使用的珠也可以為如在W0 2010/097775 A1中公開的編碼珠。
[0094] 在步驟c)中，具有結(jié)合靶T的、磁性粒子Μ被吸引到所述處理室的底表面，然后通 過去除殘留緩沖流體和小的未結(jié)合DNA片段，排空所述處理室。而且，在所述磁性粒子仍保 留在底表面的同時，將沖洗緩沖液引入到所述處理室中。
[0095] 在步驟d)中，具有結(jié)合靶Τ的磁性粒子Μ再次被釋放到所述處理室中，并被激勵 以用于混合。
[0096] 在步驟e)中，在從沖洗緩沖液排空所述處理室的同時，將具有結(jié)合靶的磁性粒子 吸引到底表面。而且，接下來將洗脫緩沖液引入到所述處理室中。洗脫緩沖液通常為這樣 的介質(zhì)，其降低磁性粒子與結(jié)合靶組分（例如DNA片段）之間的靜電相互作用。
[0097] 在步驟f)中，所述磁性粒子已被釋放到所述處理室中，并且被激勵以用于混合流 體。在該步驟中，靶T從磁性粒子Μ分離。
[0098] 擴增的DNA的實驗指示，捕獲的靶組分能夠有效地從磁性粒子釋放，即使后者在 很大程度上保留為團聚狀態(tài)。這允許使用僅在一側(cè)上具有單個磁場發(fā)生器的處理設(shè)備（例 如圖1-3的處理設(shè)備100,沒有額外的磁體130)，盡管也可以利用頂磁體的活性。
[0099] 在步驟g)中，在將所述處理室中包括所釋放的靶T的介質(zhì)從所述室去除的同時， 再次將所述磁性粒子吸引到底表面。
[0100] 應(yīng)注意，也可以出于許多其他目的使用通過激勵磁性珠對介質(zhì)的所描述的混合， 例如用于溶解細胞，使得諸如DNA和RNA的細胞組分將被釋放。
[0101] 所使用的四極磁體的重要優(yōu)點是操縱所述珠的能力。這是針對在測序（以及其他 協(xié)議）中的混合和清除步驟的關(guān)鍵。為了恰當?shù)貪饪s并混合介質(zhì)，需要四極磁體，因為其允 許使用各種驅(qū)動方案（例如使用方塊驅(qū)動方案或正弦驅(qū)動方案）在流體中的珠循環(huán)。實驗 顯示，這些驅(qū)動方案例如生成珠的振蕩環(huán)，其誘導流體的良好混合。
[0102] 圖5示出針對各種示范性驅(qū)動方案，到四個線圈112A-112D的驅(qū)動電流的時間進 程。
[0103] 圖5中的上圖示出分別被施加到線圈112A、112B、112C、112D的正弦驅(qū)動電流IA、 IB、I。、ID。四個電流具有相同的幅度（例如±2A)和周期T(例如Is)，但在I A與IB、IB與 Ic、以及Ic與ID之間相互有相移Δφ (約T/8)。
[0104] 圖5中的中圖示出與所述上圖相同的正弦驅(qū)動電流IA、IB、I c、ID，但具有約Τ/4的 更大的相互相移Δφ。
[0105] 圖5中的下圖圖示針對驅(qū)動電流ΙΑ、ΙΒ、I。、I D可以使用的幾個基本波形，即：
[0106] -方波形 SQ;
[0107] -正弦波形SI;
[0108] -與垂直軸鏡面對稱的三角波形TR ;
[0109] -鋸齒波形ST (即具有一個垂直邊緣的三角波形）。
[0110] 如在上面兩圖中針對正弦波形SI所圖示的，針對全部線圈的驅(qū)動電流通常具有 相同的波形但有相互相移。然而大體上，也能夠針對線圈的驅(qū)動電流使用不同的幅度、周 期、相移和/或波形。而且，所施加的波形也可以是不規(guī)則的，即根本不具有周期性。
[0111] 圖6在圖中示出作為參考的取決于片段大小的DNA片段產(chǎn)率Y(上曲線"Ref"）與 根據(jù)圖4的方法的DNA片段產(chǎn)率Y(下曲線"Crtg"）的比較。產(chǎn)率Y被定義為所供應(yīng)的片 段（即進入圖4a中的）中被所述磁性珠保留（即留在圖4g中的）的百分數(shù)。水平軸涉及 經(jīng)由它們的核苷酸數(shù)量測量的片段大小。在包括7% PEG的溶液中提供并處理片段（參見 US 5898071)?？梢姡鶕?jù)本發(fā)明的方法在片段大小方面令人驚訝地有比參考方法更高的選 擇性。
[0112] 圖4中的洗脫步驟f)可以包括頂磁體的激活。然而，使用結(jié)合緩沖液（例如7% PEG，1. 25M NaCl)，也能夠單獨利用四極磁場發(fā)生器充分激勵磁性珠?？赡軕岩山Y(jié)合緩沖液 改變了珠的靜電荷，使得珠能更靠近在一起，并達到更大的靜磁矩。
[0113] 在原理上對應(yīng)于圖4的流程的典型實驗中，進行以下步驟：
[0114] -磁性珠的提供（例如羧基包覆的磁性珠，具有約1 μ m的平均直徑和約30Am2/ kg(30emu/g)的磁矩）；
[0115] -1次lmL 70%乙醇的制備；
[0116] -盒在設(shè)置上的放置；
[0117] -200 μ 1洗脫緩沖液（例如5mM Tris，pH = 8. 5)在對應(yīng)的注射器中的添加；
[0118] -在將要泵送乙醇之前，將0. 5mL 70%的乙醇放到用于乙醇的儲器中；
[0119] -42. 9 μ 1的DNA產(chǎn)品到所述盒的混合室（圖1中未示出）中的添加；
[0120] -77. 1 μ 1的珠到針對所述珠的儲器中的添加；
[0121] -將所述珠泵送到所述混合室；
[0122] -在所述混合室中保持泵送5分鐘左右；
[0123] -通過使用在所述盒的樣品出口側(cè)/廢物側(cè)的泵（也稱作抽拉泵），將樣品和珠泵 送到所述處理室；
[0124] -當所述室充滿時，停止泵送；
[0125] -將小的永磁體放置在所述處理室的頂上，并在整個實驗期間保持其在那里；
[0126] -收集所述珠3分鐘；
[0127] -再次使用抽拉泵，在240秒上泵送乙醇通過所述處理室（約0. 5mL)到廢液，而不 首先泵走結(jié)合緩沖液；
[0128] -泵送空氣通過所述處理室8分鐘，以干燥所述室/珠；
[0129] -泵送洗脫緩沖液到所述處理室中；
[0130] -當所述室充滿時停止泵送；
[0131] -激勵四極磁體5分鐘（交替打開和關(guān)閉磁體）；
[0132] -允許所述珠再次在頂磁體處聚集2分鐘；
[0133] -泵送液體到樣品出口，頂磁體一直在其上；
[0134] -定量洗脫液的體積；
[0135] -也清除廢液；
[0136] -在具有12000DNA試劑盒的生物分析器上分析洗脫液。
[0137] 對該實驗的評價顯示DNA片段在洗脫液中約85%的產(chǎn)率。
[0138] 圖7示出根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實施例的生物傳感器200。在生物傳感器200中， 多極磁場發(fā)生器210的四個子單元21認、21川、211(：、2110(電磁體）被設(shè)置在盒220周圍， 以便誘導期望的任意場取向。這使得也能夠在垂直方向（z方向）調(diào)節(jié)場。
[0139] 所描述的磁性結(jié)構(gòu)可以任選地與加熱元件組合。這可以進一步改進混合與清除步 驟的特異性，因為DNA結(jié)合與釋放也是溫度T的函數(shù)。
[0140] 總之，本發(fā)明涉及用于對處理室中的介質(zhì)進行處理的磁場發(fā)生器、處理設(shè)備及方 法。所述處理包括磁性粒子到所述介質(zhì)的添加，以及通過利用時變磁場，尤其是（部分）振 蕩或旋轉(zhuǎn)場，操縱所述磁性粒子來混合所述介質(zhì)?？梢岳冒ㄋ膫€子單元的磁場發(fā)生器 生成所述磁場，每個子單元具有芯，所述芯具有包圍線圈并且具有頂表面，其中，所述子單 元的全部頂表面被布置在相同平面中并且其中，全部芯基本上相互平行。本發(fā)明包括在盒 表面之下的四極磁鐵用于激勵（封閉的）盒中的磁性粒子，以影響處理步驟（例如混合） 的用途。而且，其涉及使用四極磁體在（封閉的）盒中清除DNA或其他核酸（例如RNA)的 協(xié)議。
[0141] 盡管已在附圖和前面的描述中詳細說明并描述了本發(fā)明，但要將這樣的說明和描 述視為說明性或示范性的，而非限制性的；本發(fā)明不限于所公開的實施例。通過研究附圖、 說明書以及權(quán)利要求書，本領(lǐng)域技術(shù)人員在實踐要求保護的本發(fā)明時可以理解并實現(xiàn)所公 開實施例的其他變型。在權(quán)利要求書中，詞語"包括"不排除其他元件或步驟，并且量詞"一" 或"一個"不排除多個?；ゲ幌嗤膹膶贆?quán)利要求中記載了特定措施并不指示不能有利地 使用這些措施的組合。權(quán)利要求書中的任何附圖標記不得被解釋為對范圍的限制。
【權(quán)利要求】
1. 一種用于處理包括靶粒子（T)的介質(zhì)的方法，所述方法包括以下步驟： a) 提供具有處理室（121、221)的盒（120、220); b) 提供具有至少四個子單元（111A、111B、111C、111D、211A、211B、211C、211D)的多極 磁場發(fā)生器（110、130、210)，每個子單元具有芯（113八、1138)，所述芯具有頂表面（114八、 114B)和包圍所述芯（113AU13B)的線圈（112AU12B)，其中，全部子單元的所述頂表面 (114A、114B)被布置為毗鄰所述盒（120、220); c) 利用包括所述靶粒子（T)的所述介質(zhì)填充所述處理室（121、221)，其中，在添加磁性 粒子（M)到所述介質(zhì)之前、期間和/或之后，完成所述填充； (1)控制所述多極磁場發(fā)生器（110、130、210)，使得生成時變磁場出），所述時變磁場操 縱所述磁性粒子（M)并因此混合所述介質(zhì)； e) 將所述介質(zhì)的靶粒子⑴結(jié)合到所述磁性粒子（M); f) 控制所述多極磁場發(fā)生器（110、130、210)，使得所述磁性粒子_被吸引到所述處 理器（121、221)的表面（125、225)，并從所述處理室（121、221)去除剩余的介質(zhì)。
2. -種用于處理包括靶粒子（T)的介質(zhì)的處理設(shè)備（100、200)，包括： -具有處理室（121、221)的盒（120、220)，所述介質(zhì)能夠被提供在所述處理室中； -具有至少四個子單元（111A、111B、111C、111D、211A、211B、211C、211D)的多極磁場 發(fā)生器（110、130、210)，每個子單元具有芯（1124、1128)，所述芯具有頂表面（114八、1148) 和包圍所述芯（112A、112B)的線圈（112AU12B)，其中，全部子單元的所述頂表面（114A、 114B)被布置為毗鄰所述盒（120、220); -控制單元（140)，通過所述控制單元，個體驅(qū)動電流能夠被供應(yīng)到所述多極磁場發(fā)生 器（110、130、210)的所述子單元（11認、11比、111(：、1110、21認、2118、211(：、2110)，所述個 體驅(qū)動電流包括通過其進行以下操作的驅(qū)動電流： a) 操縱磁性粒子（M)以混合所述處理室（121、221)中的介質(zhì)； b) 吸引磁性粒子（M)到所述處理室（121、221)的表面（125、225)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述多極磁場發(fā)生器（110、130、210)的所述至少四個子單元（111A、 111B、111C、111D、211A、211B、211C、211D)被布置在所述處理室（221)之下和/或包圍所述 處理室（221)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，額外的磁場發(fā)生器（130)被布置為關(guān)于所述處理器（121)與所述多極磁 場發(fā)生器（120)相對。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述磁性粒子（M)形成磁流變結(jié)構(gòu)，同時它們被操縱以混合所述介質(zhì)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述磁場（B)包括至少一個振蕩分量，和/或其為至少部分旋轉(zhuǎn)的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述磁性粒子（M)中的至少一些包括特異地結(jié)合到所述介質(zhì)的靶組分 (T)的結(jié)合位點。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述磁性粒子（Μ)中的至少一些能夠以靜電方式結(jié)合粒子，尤其是結(jié)合 核酸的片段。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述磁性粒子（Μ)中的至少一些包括二氧化硅。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，在步驟f)之后新介質(zhì)被引入到所述處理室（121、221)中。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法， 其特征在于，結(jié)合到磁性粒子（M)的靶組分（T)被釋放到所述新介質(zhì)中。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法， 其特征在于，在所述靶組分（T)到所述新介質(zhì)中的所述釋放期間，生成操縱所述磁性 粒子（M)并因此混合所述介質(zhì)的時變磁場（B)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法， 其特征在于，額外的磁場發(fā)生器（130)被布置為關(guān)于所述處理室（121)與所述多極磁 場發(fā)生器（130)相對，并在所述靶組分（T)到所述新介質(zhì)中的所述釋放期間被激活。
14. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述靶粒子（T)包括核酸、蛋白、多肽、脂質(zhì)、碳水化合物、代謝物、激素、 藥物、藥用材料、細胞碎片、細胞、或組織元素。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，步驟c)中的所述介質(zhì)包括聚亞烷基二醇，其量尤其在約lwt-%到約 SOwt-1%之間。
16. -種用于處理包括靶粒子（T)的介質(zhì)的處理設(shè)備（100、200)，包括： -具有處理室（121、221)的盒（120、220)，所述介質(zhì)可以被提供在所述處理室中； -具有至少四個子單元（111A、111B、111C、111D、211A、211B、211C、211D)的多極磁場 發(fā)生器（110、130、210)，每個子單元具有芯（1134、1138)，所述芯具有頂表面（114八、1148) 和包圍所述芯（113A、113B)的線圈（112AU12B)，其中，全部子單元的所述頂表面（114A、 114B)被布置為毗鄰所述盒（120、220); -額外的磁場發(fā)生器（130)，其被布置為關(guān)于所述處理室（121)與所述多極磁場發(fā)生器 (130)相對； -控制單元（140)，通過所述控制單元，個體驅(qū)動電流能夠被供應(yīng)到所述多極磁場發(fā)生 器（110、130、210)的所述子單元（111A、111B、111C、111D、211A、211B、211C、211D)和 / 或到 所述額外的磁場發(fā)生器（130)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求2或16所述的處理設(shè)備（100、200)用于通過激勵磁性粒子（M)來混 合介質(zhì)，用于靶組分（T)與介質(zhì)的分離，和/或用于分子診斷、生物樣品分析、核酸處理、化 學樣品分析、食品分析和/或法醫(yī)分析的用途。
【文檔編號】G01N27/74GK104285143SQ201380025340
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月16日
【發(fā)明者】M·M·奧夫揚科, P·J·范德扎格, H·M·費特斯馬, R·溫貝格爾-弗里德爾, T·A·J·勒林, M·J·范策爾斯特 申請人:皇家飛利浦有限公司