包含分析單元的系統(tǒng)和方法
【專利摘要】公開(kāi)了包含分析單元的系統(tǒng)和方法，所述方法包括：將化驗(yàn)盒裝載到制備場(chǎng)所中，所述化驗(yàn)盒包含反應(yīng)孔和隔室，所述反應(yīng)孔含有樣本，所述隔室保持反應(yīng)容器；提取所述反應(yīng)孔中的核酸；將提取的核酸從所述反應(yīng)孔傳送到所述反應(yīng)容器；將所述反應(yīng)容器移動(dòng)到熱循環(huán)器模塊；以及檢測(cè)所述熱循環(huán)器模塊中的所述核酸。
【專利說(shuō)明】包含分析單元的系統(tǒng)和方法
[0001] 本申請(qǐng)為下述申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，
[0002] 原申請(qǐng)的申請(qǐng)日（國(guó)際申請(qǐng)日）：2011年7月22日，
[0003] 原申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枺?01180045939.4(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枺篜CT/US2011/045107)，
[0004] 原申請(qǐng)的發(fā)明名稱：包含分析單元的系統(tǒng)和方法。
[0005] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0006] 本申請(qǐng)要求在2010年7月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/367, 343的優(yōu)先權(quán)權(quán)益， 為了所有的目的而在此結(jié)合該臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容。
【背景技術(shù)】
[0007] 許多核酸序列具有臨床相關(guān)性。例如，與傳染性的生物體有關(guān)的核酸序列通過(guò)生 物體提供傳染存在的指示。一般沒(méi)有在病人樣本中表達(dá)的核酸序列可以指示與疾病或者其 他癥狀有關(guān)的途徑的激活。其他核酸序列仍然可以指示在病人對(duì)推薦療法的可能響應(yīng)中的 差異。
[0008] 臨床相關(guān)的核酸的判定通常取決于控制的特定核酸序列的擴(kuò)增以及擴(kuò)增產(chǎn)品的 檢測(cè)。對(duì)于準(zhǔn)備就緒的判定，擴(kuò)增通過(guò)生成在樣本中找到的足夠的核酸副本來(lái)改進(jìn)分析的 靈敏度。擴(kuò)增同樣可以通過(guò)僅僅選擇性地生成臨床感興趣的那些核酸來(lái)改進(jìn)分析特異性。 特別當(dāng)擴(kuò)增生成大量目標(biāo)核酸序列的副本時(shí)，利用基于擴(kuò)增的判定的問(wèn)題是可能的事，來(lái) 自一個(gè)樣本的這些副本中的一些副本可能污染其他樣本，從而產(chǎn)生明顯提升的結(jié)果，在該 明顯提升的結(jié)果中，沒(méi)有目標(biāo)核酸序列原始地存在于樣本中。
[0009] 其他污染源可能影響核酸的判定。樣本之間的遺留物可能促成污染材料。擴(kuò)增混 合物可以從在表面上傳送的或由化驗(yàn)員傳送的或由浮質(zhì)傳送的環(huán)境源中接收污染材料。在 一些情況下，無(wú)意識(shí)的試劑傳送，諸如不合適的擴(kuò)增引物，可能污染混合物并導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié) 果。擴(kuò)增混合物同樣可以通過(guò)目標(biāo)核酸的不完全凈化而保留原始存在于樣本中的干擾物 質(zhì)。因此，需要避免來(lái)自各種來(lái)源的污染材料的傳送和保留的核酸分析的自動(dòng)化。
[0010] 臨床實(shí)驗(yàn)室工作流程是醫(yī)療護(hù)理運(yùn)送的結(jié)果并在公共機(jī)制之間變化。門診或者大 的聯(lián)合醫(yī)療可以在一天中以相對(duì)恒定的速率生成病人試樣。與此相反，臨床參考實(shí)驗(yàn)室可 以在一到兩個(gè)運(yùn)送中接收它所有的試樣，并且大醫(yī)院可以在全天通過(guò)早晨抽入的由不規(guī)則 的樣本流補(bǔ)充的大量血液生成試樣。大多數(shù)核酸分析試樣以與請(qǐng)求化驗(yàn)的類型無(wú)關(guān)的序列 到達(dá)臨床實(shí)驗(yàn)室。在一些情況下，選擇的試樣可以是具有取決于結(jié)果的直接或者關(guān)鍵性的 治療決定的高優(yōu)先級(jí)。其他試樣可以是更日常的優(yōu)先級(jí)。根據(jù)個(gè)別的實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐，諸如實(shí) 驗(yàn)室控制的非試樣樣本可能被散布在臨床試樣中。在一些情況下，試劑的耗盡或者特別多 的試劑的耗盡可以支配控制和校準(zhǔn)樣本的插入，而不管隊(duì)列中的其他樣本。
[0011] 因此，需要具有靈活的和可調(diào)整的操作能力以便匹配臨床實(shí)驗(yàn)室的不可預(yù)知的需 求的分析系統(tǒng)。
[0012] 核酸分析使用試樣類型的混合來(lái)判定來(lái)自各種源生物體的多個(gè)分析物。這些輸入 驅(qū)動(dòng)各種處理要求。例如，RNA和DNA具有不同的化學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性；它們的制備可以使用 不同的處理攝生法、不同的酵素以及不同的熱條件。堿基序列和目標(biāo)分析物的長(zhǎng)度兩者影 響結(jié)合能，并且由此影響處理。用于擴(kuò)增的互補(bǔ)的低聚核苷酸的長(zhǎng)度和序列進(jìn)一步影響擴(kuò) 增條件。
[0013] 分析目標(biāo)的不同的源生物體可以要求不同的步驟來(lái)釋放或者分離核酸序列。例 如，從革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌中釋放DNA序列可能使用提升的溫度，該提升的溫度不用于從相對(duì) 不穩(wěn)定的白血球中釋放的DNA序列。
[0014] 因此，需要能夠自由地混雜多種處理規(guī)程的分析系統(tǒng)，每個(gè)處理規(guī)程由多種處理 步驟組成。存在試圖致力于以上描述的一些問(wèn)題的技術(shù)。
[0015]Russel/Higuchi在US5994056,HomogeneousMethodsforNucleicAcid AmplificationandDetection(用于核酸擴(kuò)增和檢測(cè)的均勻方法）中描述了用于使用諸如 聚合酶鏈反應(yīng)（PCR)方法的核酸檢測(cè)的改進(jìn)方法。Higuchi描述了用于同時(shí)擴(kuò)增和檢測(cè)以 提高在先方法的速度和精確度的方法。該方法提供在擴(kuò)增反應(yīng)期間用于監(jiān)視產(chǎn)物DNA的增 加的手段。根據(jù)說(shuō)明書(shū)，在啟動(dòng)擴(kuò)增反應(yīng)時(shí)沒(méi)有打開(kāi)反應(yīng)容器的情況下，以及在該反應(yīng)之后 沒(méi)有任何附加操控或者操縱步驟的情況下，檢測(cè)擴(kuò)增的核酸。
[0016]K.Rudi等人在 1997 年 3 月的BioTechniques22(3)的第 506-511 頁(yè)中描述了 Rapid,UniversalMethodtoIsolatePCR-ReadyDNAUsingMagneticBeads(使用磁性 珠來(lái)分離PCR就緒的DNA的快速通用方法）。Rudi等人描述了將用于快速DNA分離的基于 磁性珠的裝備（Dynabeads4'DNADIRECT?;DynalA.S.)應(yīng)用到各種生物體和組織，以便產(chǎn) 生用于PCR就緒的DNA的凈化的常規(guī)途徑。在30分鐘以內(nèi)制備適合于PCR的DNA。
[0017] 使核酸分析自動(dòng)化的系統(tǒng)具有悠久的歷史。集成平臺(tái)示范了自動(dòng)化分析和制備步 驟的全部范圍，包括核酸分離，分離材料的擴(kuò)增以及擴(kuò)增產(chǎn)物的檢測(cè)。
[0018]例如，Bienhaus等人在US5746978,DeviceforTreatingNucleicAcidsfrom aSample(用于處理來(lái)自樣本的核酸的裝置）中描述了使從其他樣本成分中分離核酸的處 理步驟與用于核酸擴(kuò)增的步驟鏈接的單個(gè)裝置。該裝置包含用于個(gè)別的處理步驟的反應(yīng) 室，一個(gè)室的出口附接于另一室的進(jìn)口。傳統(tǒng)的吸液儀器把容納核酸的樣本液體以及來(lái)自 樣本和試劑存儲(chǔ)器皿的所有可能必需的試劑兩者傳送到該裝置中。Bienhaus等人描述了在 使用ES分析器（由BoehringerMannheim制造）測(cè)量的檢測(cè)反應(yīng)中的磁性分離、通過(guò)PCR 或者NASBA的擴(kuò)增、以及使用混雜探針對(duì)PCR擴(kuò)增的互補(bǔ)。
[0019]P.Belgrader等人在 1995 年的BioTechniques19 (3)的第 427-432 頁(yè)中描述了 AutomatedDNAPurificationandAmplificationfromBlood-StainedCardsUsinga RoboticWorkstation(使用機(jī)器人工作臺(tái)的來(lái)自染血卡片的自動(dòng)化的DNA凈化和擴(kuò)增）。 Belgrader等人介紹了可以進(jìn)行耦合的DNA凈化和擴(kuò)增的原型，一旦啟動(dòng)處理，就不需要用 戶參與。將該方法實(shí)施到使用苯酚和異丙醇的Biomek?1000機(jī)器人工作臺(tái)（Beckman儀器） 的高處理量自動(dòng)化系統(tǒng)中，以便凈化染血卡片上的DNA。Biomek1+'1000使用HCU(Biomek?': 板上的加熱器冷卻器單元）作為熱循環(huán)器來(lái)進(jìn)行DNA凈化和擴(kuò)增。Belgrader等人描述了 下一個(gè)目標(biāo)是集成完全自動(dòng)化DNA類型系統(tǒng)的檢測(cè)步驟。
[0020] PatrickMerel等人在 1996 年ClinicalChemistry42,第 8 卷，第 1285-6 頁(yè)中描 述了CompletelyAutomatedExtractionofDNAfromWholeBlood(來(lái)自全血的DNA的 完全自動(dòng)化的提取）。Merel等人公開(kāi)了組合使用Biomek+fe 2000 (Beckman儀器）以及DNA DIRECT?(Dynal法國(guó)S.A.)，以便使用磁性顆粒分離來(lái)使DNA提取程序全自動(dòng)化。Merel等 人使用幾個(gè)不同的PCR規(guī)程來(lái)評(píng)估獲得DNA的數(shù)量和質(zhì)量。Merel等人例行把描述的材料 用于10分鐘的自動(dòng)化DNA提取程序、10分鐘的對(duì)于96個(gè)管的自動(dòng)化的PCR設(shè)置步驟、80 分鐘的PCR、以及15分鐘的簡(jiǎn)單電泳分析。
[0021] Ammann等人在US6335166,AutomatedProcessforIsolatingandAmplifying aTargetNucleicAcidSequence(用于分離和擴(kuò)增目標(biāo)核酸序列的自動(dòng)化處理）中描述 包含多個(gè)臺(tái)或者模塊的自動(dòng)化分析器，在該自動(dòng)化分析器中，在包含在反應(yīng)器具中的流體 樣本上進(jìn)行離散方面的化驗(yàn)。分析器包含用于自動(dòng)制備試樣樣本、以規(guī)定溫度在規(guī)定周期 內(nèi)培育樣本、進(jìn)行分析物分離過(guò)程、以及確定目標(biāo)分析物的存在的臺(tái)。自動(dòng)化器具輸送系統(tǒng) 將反應(yīng)器具從一個(gè)臺(tái)移動(dòng)到下一個(gè)臺(tái)。Ammann同樣描述了用于進(jìn)行自動(dòng)化診斷化驗(yàn)的方 法，該自動(dòng)化診斷化驗(yàn)包含用于分離和擴(kuò)增目標(biāo)分析物的自動(dòng)化處理。為了培育反應(yīng)器具 的容納物以及為了把綁在載體上的目標(biāo)分析物從流體樣本中分離出來(lái)，通過(guò)在臺(tái)之間自動(dòng) 化地移動(dòng)多個(gè)反應(yīng)器具中的每個(gè)反應(yīng)器具來(lái)進(jìn)行該處理，該反應(yīng)器具容納載體材料和流體 樣本。在分析物分離步驟之后并且在最后培育步驟之前，擴(kuò)增試劑被添加到分離的分析物。
[0022] 即使這種自動(dòng)化系統(tǒng)已經(jīng)是可利用的，進(jìn)一步的改進(jìn)是所希望的。尤其是，多個(gè)污 染源繼續(xù)冒錯(cuò)誤的結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。而且，需要完全核酸分析的多個(gè)步驟處理的復(fù)雜性可能產(chǎn) 生處理瓶頸并且降低重復(fù)性，限制了回答報(bào)告周轉(zhuǎn)和處理靈活性。受限制的回答報(bào)告周轉(zhuǎn) 可能增加開(kāi)始適當(dāng)臨床治療的時(shí)間。對(duì)于廣闊的和可擴(kuò)展的測(cè)試菜單，處理靈活性的缺少 限制了對(duì)在化驗(yàn)規(guī)程中變動(dòng)的支持。處理靈活性的缺少同樣可能迫使實(shí)驗(yàn)室以與臨床需要 不符合的方式來(lái)排序或者分批處理樣本和試劑。
[0023] 本發(fā)明實(shí)施例個(gè)別地以及集中地致力于這些和其他問(wèn)題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0024] 本發(fā)明實(shí)施例針對(duì)與樣本的處理有關(guān)的系統(tǒng)、方法以及裝置，其中該樣本含有DNA 或者RNA。本發(fā)明實(shí)施例包含用于判定特定核酸序列的全自動(dòng)化的、隨機(jī)訪問(wèn)系統(tǒng)。
[0025] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例針對(duì)方法。所述方法包括：將化驗(yàn)盒裝載到制備場(chǎng)所中，所述 化驗(yàn)盒包含反應(yīng)孔和隔室，所述反應(yīng)孔含有樣本，所述隔室保持反應(yīng)容器；提取所述反應(yīng)孔 中的核酸；將提取的核酸從所述反應(yīng)孔傳送到所述反應(yīng)容器；將所述反應(yīng)容器移動(dòng)到熱循 環(huán)器模塊；以及檢測(cè)所述熱循環(huán)器模塊中的所述核酸。
[0026] 以下進(jìn)一步詳細(xì)地描述這些和其他本發(fā)明的實(shí)施例。
【專利附圖】
【附圖說(shuō)明】
[0027] 圖I(a)顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的儀器的前部立體圖。
[0028] 圖I(b)顯示儀器的部件的布局的俯視圖。
[0029] 圖1(c)是儀器的俯視圖。
[0030] 圖I(d)顯示儀器的局部前視圖。
[0031] 圖2(a)顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的樣本呈遞單元的前部立體圖。
[0032] 圖2(b)顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的樣本呈遞單元推進(jìn)器盒的前部立體圖。
[0033] 圖3(a)顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的樣本吸液管的前部立體圖。
[0034] 圖3(b)更詳細(xì)地顯示樣本吸液管的前部立體圖。
[0035] 圖3(c)顯示相容性耦合器的立體圖。
[0036] 圖4(a)_l顯示根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的化驗(yàn)盒的頂部立體圖。
[0037] 圖4(a)_2顯示根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施例的化驗(yàn)盒的頂部立體圖。
[0038] 圖4(b)顯示反應(yīng)孔的側(cè)橫截面視圖。
[0039] 圖4(c)_l顯示根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的反應(yīng)孔的俯視圖。
[0040] 圖4(c)_2顯示根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施例的反應(yīng)孔的俯視圖。
[0041] 圖4(d)顯示帶有支持突出部的化驗(yàn)盒的端部，該支持突出部嚙合盒滑架的推動(dòng) 特征。
[0042] 圖4(e)顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的膜穿孔器的前部立體圖。
[0043] 圖4(f)顯示圖4(d)中的膜穿孔器在它與化驗(yàn)盒一起使用時(shí)的側(cè)橫截面視圖。
[0044] 圖4(g)顯示在一部分化驗(yàn)盒上的封蓋的橫截面立體圖。
[0045] 圖4(h)顯示在一部分化驗(yàn)盒上的封蓋的俯視圖。
[0046] 圖4 (i)顯示能夠覆蓋一部分化驗(yàn)盒的封蓋的底部立體圖
[0047] 圖4(j)顯示多個(gè)反應(yīng)孔實(shí)施例的側(cè)橫截面視圖。微尖端和每個(gè)反應(yīng)孔設(shè)計(jì)一起 顯不。
[0048] 圖5(a)顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的反應(yīng)容器的頂部立體圖。
[0049] 圖5(b)顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的反應(yīng)容器的分解圖。
[0050] 圖5 (c)顯示本發(fā)明實(shí)施例的立體橫截面圖。
[0051] 圖5(d)顯示本發(fā)明另一實(shí)施例的反應(yīng)容器的立體圖。
[0052] 圖6(a)顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的毫尖端的立體圖。
[0053] 圖6 (b)顯示毫尖端的安裝孔徑的橫截面視圖
[0054] 圖6(c)顯示毫尖端的固定到吸液管芯軸的部分。
[0055] 圖7(a)顯示盒裝載單元的頂部立體圖。
[0056] 圖7(b)顯示盒裝載單元的局部頂部立體圖。
[0057] 圖7(c)顯示盒裝載單元呈遞通道的立體圖。
[0058] 圖8(a)顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的試劑存儲(chǔ)單元的前部立體圖。
[0059] 圖8(b)顯示一部分試劑存儲(chǔ)單元的前部立體圖。
[0060] 圖8(c)顯示試劑存儲(chǔ)單元的遠(yuǎn)端壁的內(nèi)部。
[0061]圖8(d)顯示根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施例的試劑存儲(chǔ)單元的前部立體圖。
[0062] 圖8(e)顯示根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施例的試劑存儲(chǔ)單元的一部分前部立體圖。
[0063] 圖8(f)顯示試劑存儲(chǔ)單元的側(cè)立體橫截面視圖。
[0064] 圖8(g)顯示試劑存儲(chǔ)單元的另一側(cè)立體橫截面視圖。
[0065]圖8(h)顯示試劑存儲(chǔ)單元的后部的立體橫截面視圖。
[0066] 圖8 (i)顯示當(dāng)試劑存儲(chǔ)單元封蓋與試劑包400的密閉特征接合時(shí)的一部分試劑 存儲(chǔ)單元封蓋。
[0067] 圖9(a)顯示一部分試劑包的頂部立體圖。
[0068] 圖9(b)顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的試劑包的分解圖。
[0069] 圖9(c)顯示試劑包的端部。
[0070] 圖9(d)顯示擋板蓋的頂部立體圖。
[0071] 圖9(e)顯示試劑包的一端的橫截面視圖。
[0072] 圖10(a)和10(b)公開(kāi)在處理通道中的化驗(yàn)盒。
[0073] 圖10(c)公開(kāi)在加熱通道中的化驗(yàn)盒。
[0074] 圖10(d)和10(e)顯示處理通道加熱器的立體圖。
[0075] 圖10(e)顯示處理通道加熱器的前視圖。
[0076] 圖11顯示另一通道加熱器實(shí)施例的側(cè)視圖。
[0077] 圖12(a)顯示在吸液管芯軸上的微尖端。
[0078] 圖12(b)顯示微尖端的立體圖。
[0079] 圖12 (C)-I顯示具有通風(fēng)特征的微尖端的立體圖。
[0080] 圖12(C)_2顯示另一微尖端實(shí)施例的側(cè)視圖。
[0081] 圖13(a)顯示微尖端存儲(chǔ)單元。
[0082] 圖13(b)顯不一部分微尖2而存儲(chǔ)單兀。
[0083] 圖13(c)顯示一部分微尖端存儲(chǔ)單元的平面圖。
[0084] 圖13(d)顯示微尖端支架的分解圖。
[0085] 圖13(e)顯示微尖端支架。
[0086] 圖13(f)顯示在微尖端存儲(chǔ)單元中的支架扣。
[0087] 圖14(a)顯示在廢料通道中的部件。
[0088] 圖14(b)顯示液壓氣動(dòng)組件。
[0089] 圖14(c)顯示廢料通道的立體圖。
[0090] 圖14(d)顯示傳送梭的立體圖。
[0091] 圖14(e)顯示傳送梭的特寫(xiě)立體圖。
[0092] 圖14(f)顯示處理通道的前視圖。
[0093] 圖14(g)顯示本發(fā)明另一實(shí)施例的另一傳送梭。
[0094] 圖15 (a)顯示XYZ輸送裝置。
[0095] 圖15 (b)顯示XYZ輸送裝置Y軸臂。
[0096] 圖15 (c)顯不用于XYZ輸送裝置的Z軸升降機(jī)。
[0097] 圖 15(d)顯示X' 軸。
[0098] 圖15(e)顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的傳感器系統(tǒng)。
[0099] 圖16(a)顯示熱循環(huán)器模塊的側(cè)立體圖。
[0100] 圖16(b)顯示熱循環(huán)器模塊的側(cè)橫截面視圖。
[0101] 圖16(c)顯示帶有多個(gè)熱循環(huán)單元格的庫(kù)。
[0102] 圖16(d)顯示熱循環(huán)遮光板。
[0103] 圖16(e)顯示遮光板處于閉合位置的一部分熱循環(huán)器模塊的立體圖。
[0104] 圖16(f)顯示當(dāng)對(duì)應(yīng)的滑動(dòng)蓋處于閉合位置時(shí)遮光板處于打開(kāi)位置的一部分熱 循環(huán)器模塊的內(nèi)部側(cè)視圖。
[0105] 圖16(g)顯示當(dāng)對(duì)應(yīng)的滑動(dòng)蓋處于打開(kāi)位置時(shí)遮光板處于閉合位置的一部分熱 循環(huán)器模塊的內(nèi)部側(cè)視圖。
[0106] 圖16(h)-1顯示滑動(dòng)蓋的內(nèi)部部件的局部的內(nèi)部立體圖。
[0107] 圖16(h)_2顯示滑動(dòng)蓋的內(nèi)部部件的側(cè)立體圖。
[0108] 圖16(i)-l顯示在熱循環(huán)器模塊中的滑動(dòng)蓋的側(cè)橫截面視圖，其中滑動(dòng)蓋處于閉 合位置。
[0109] 圖16(i)-2顯示在熱循環(huán)器模塊中的滑動(dòng)蓋的側(cè)橫截面視圖，其中滑動(dòng)蓋處于打 開(kāi)位置。
[0110] 圖16 (j)-16 (m)顯示被配置成操縱滑動(dòng)蓋的夾住特征。
[0111] 圖16 (n)顯示處于熱塊下面的位置的激發(fā)光學(xué)組件的側(cè)橫截面視圖。
[0112] 圖16(〇)顯示熱塊的側(cè)立體圖。
[0113] 圖16 (p)顯示熱塊的俯視圖。
[0114] 圖16(q)顯示發(fā)射和激發(fā)光學(xué)彈簧門閂在它們可以保持發(fā)射和激發(fā)光學(xué)組件時(shí) 的側(cè)橫截面視圖。
[0115] 圖17(a)顯示在熱循環(huán)器模塊中的一些部件的方框圖。
[0116] 圖17(b)顯示來(lái)自不同熱循環(huán)器的溫度信號(hào)對(duì)比時(shí)間的曲線圖。
[0117] 圖17(c)顯示對(duì)于不同熱循環(huán)器的溫度信號(hào)對(duì)比時(shí)間的另一曲線圖。
[0118] 圖17(d)顯示圖解根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的方法的流程圖。
[0119] 圖17(e)顯示響應(yīng)于經(jīng)校準(zhǔn)的電壓信號(hào)產(chǎn)生的溫度信號(hào)的實(shí)例。
[0120] 圖18(a)顯示檢測(cè)光學(xué)方框圖。
[0121] 圖18(b)顯示檢測(cè)光學(xué)光路。
[0122] 圖18(c)顯示檢測(cè)光學(xué)組件。
[0123] 圖19顯示圖解根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的方法的處理流程圖。
[0124] 圖20(a)顯示盒加熱器的實(shí)施例。
[0125] 圖20(b)顯示一段盒加熱器的實(shí)施例。
[0126] 圖20(c)顯示處于打開(kāi)位置的盒加熱器的實(shí)施例。
[0127] 圖20(d)顯示處于閉合位置的盒加熱器的實(shí)施例。
[0128] 圖20(e)顯示一段盒加熱器的實(shí)施例。
[0129] 圖20(f)顯示盒加熱器的部件。
[0130] 圖20(g)顯示化驗(yàn)盒的實(shí)施例，該化驗(yàn)盒可以和盒加熱器一起使用。
[0131] 圖20(h)顯示根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的儀器的部件的布置的俯視圖。
[0132] 圖20 (i)顯示盒交換處理的實(shí)施例。
[0133] 圖20 (j)顯示帶有通道加熱器的通道的實(shí)施例。
[0134] 圖20 (k)顯示一段帶有通道加熱器的通道的實(shí)施例。
[0135] 圖21顯示圖解通用計(jì)算機(jī)設(shè)備的配件的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0136] PCR或者"聚合酶鏈反應(yīng)"指的是用于通過(guò)酶復(fù)制的重復(fù)循環(huán)來(lái)擴(kuò)增DNA的方法， DNA雙鏈體的變性以及新DNA雙鏈體的形成在酶復(fù)制的重復(fù)循環(huán)之后?？梢酝ㄟ^(guò)變更DNA 擴(kuò)增反應(yīng)混合物的溫度來(lái)進(jìn)行DNA雙鏈體的變性和復(fù)性。實(shí)時(shí)PCR指的是PCR處理，在該 PCR處理中，與反應(yīng)中的大量擴(kuò)增DNA相關(guān)的信號(hào)在擴(kuò)增處理期間被監(jiān)視。該信號(hào)經(jīng)常是熒 光。然而，其他檢測(cè)方法是可能的。在示范性的實(shí)施例中，PCR子系統(tǒng)采用經(jīng)制備且密封的 反應(yīng)容器，并且進(jìn)行完全實(shí)時(shí)地聚合酶鏈反應(yīng)分析、多次熱循環(huán)樣本、以及在每個(gè)循環(huán)報(bào)告 發(fā)射的熒光的強(qiáng)度。
[0137] "制備場(chǎng)所"可以包含能制備用于分析的樣本的任何適合的場(chǎng)所以及場(chǎng)所的組合。 制備場(chǎng)所可以包含一個(gè)以上的樣本呈遞單元、樣本吸液管以及各種處理通道。
[0138] "盒引導(dǎo)件"可以包含用于引導(dǎo)化驗(yàn)盒的任何適合的結(jié)構(gòu)。在一些情況下，它可以 包含在線性路徑上引導(dǎo)化驗(yàn)盒的通常線性結(jié)構(gòu)。
[0139] "分析場(chǎng)所"可以指的是樣本被分析的任何適合的場(chǎng)所或者場(chǎng)所的組合。
[0140] "處理場(chǎng)所"可以是樣本被處理的場(chǎng)所。處理場(chǎng)所可以是在制備場(chǎng)所內(nèi)。例如，處 理場(chǎng)所可以具有能處理樣本的多個(gè)處理通道。
[0141] "試劑存儲(chǔ)單元"可以指的是被配置成存儲(chǔ)試劑的單元。
[0142] "試劑包"可以包含能存儲(chǔ)試劑的任何適合的器皿。試劑包的實(shí)例可以包含通常矩 形的細(xì)長(zhǎng)體以及促進(jìn)操控和自動(dòng)化的特征，形成該細(xì)長(zhǎng)體以包含多個(gè)試劑器具，該試劑器 具包含一個(gè)以上的大的試劑器具和一個(gè)以上的相對(duì)較小的試劑器具。
[0143] "處理器"可以包括能用于處理數(shù)據(jù)的任何適合的數(shù)據(jù)處理裝置。這種處理器可以 包含一起工作以便處理數(shù)據(jù)并提供指令的一個(gè)以上的微處理器。
[0144] "控制器"同樣可以是能處理數(shù)據(jù)或者提供控制功能的數(shù)據(jù)處理裝置?？刂破骺梢?包含一個(gè)以上的微處理器，或者在一些實(shí)施例中，它可以是通用計(jì)算機(jī)。
[0145] A.總體系統(tǒng)布局
[0146] 在圖1(a)中顯示了根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的用于核酸判定的自動(dòng)化儀器，該自動(dòng)化 儀器通過(guò)參考編號(hào)100被指明。如圖1(a)所示，本發(fā)明的儀器的一個(gè)實(shí)施例包含如圖解的 帶有定義前、后、左和右側(cè)的側(cè)面、頂部和底部的通常矩形的殼體102。自動(dòng)化儀器可以是單 個(gè)封閉的系統(tǒng)，并且可以包含水平工作臺(tái)，該水平工作臺(tái)結(jié)合易訪問(wèn)區(qū)域110,用于操作員 添加用于分析的樣本以及在處理樣本的過(guò)程中使用的耗材。該自動(dòng)化儀器同樣包含數(shù)據(jù)錄 入裝置106和顯示器108。本發(fā)明實(shí)施例包含用于判定樣本中的特定核酸序列的全自動(dòng)化 的隨機(jī)訪問(wèn)系統(tǒng)。該系統(tǒng)包含耗材、反應(yīng)地點(diǎn)以及傳送裝置，該耗材結(jié)合了實(shí)現(xiàn)各種化驗(yàn)所 必需的試劑。在該系統(tǒng)上提供耗材的足夠存儲(chǔ)空間，以便容許該系統(tǒng)以最小的操作員干涉 來(lái)運(yùn)轉(zhuǎn)延長(zhǎng)的時(shí)間。
[0147] 該系統(tǒng)可以組合兩個(gè)功能：處于從樣本基體中分離核酸的形式的樣本制備，以及 在這些分離的核酸內(nèi)的特定序列的檢測(cè)。所以，該系統(tǒng)可以具有至少兩個(gè)不同的功能區(qū)域： 一個(gè)包含使用耗材來(lái)處理樣本的儀表裝置，以及另一個(gè)包含用于核酸擴(kuò)增和檢測(cè)的儀表裝 置和試劑。該系統(tǒng)同樣包含用于樣本的保持器，用于廢料的器皿以及用于電力和信息的連 接。這些被集成在單個(gè)單元中，以便提供進(jìn)行樣本操控、核酸分離以及擴(kuò)增和檢測(cè)的主要功 能，加上供給和耗材管理、信息管理和維護(hù)的支持功能的系統(tǒng)。在一些實(shí)施例中，為了支持 樣本的總處理能力，同時(shí)保留調(diào)度的靈活性，該系統(tǒng)的樣本制備部分以樣本進(jìn)入系統(tǒng)時(shí)的 序列方式來(lái)處理樣本，同時(shí)系統(tǒng)的檢測(cè)部分并列地進(jìn)行擴(kuò)增和檢測(cè)。
[0148] 將這些功能組合到單個(gè)高自動(dòng)化的自包含系統(tǒng)中，提供了將分子診斷無(wú)縫集成到 臨床實(shí)驗(yàn)室的工作流程中。進(jìn)一步的目的是在不需要用戶干涉的情況下，進(jìn)行所有核酸判 定的步驟，以便產(chǎn)生臨床可接受的結(jié)果。在沒(méi)有對(duì)于系統(tǒng)強(qiáng)加的樣本或者分析物次序的約 束的情況下，系統(tǒng)有利于允許用戶在樣本可利用時(shí)裝載樣本，并且在如由病人和他們的醫(yī) 生的需要所規(guī)定的那些樣本上進(jìn)行判定。
[0149] 圖1(b)從上顯示圖1(a)的實(shí)施例的平面圖，移除了某些部件以使基本結(jié)構(gòu)和功 能模塊清楚。圖I(b)還顯示包括分析場(chǎng)所96和制備場(chǎng)所98的三個(gè)不同場(chǎng)所，在分析場(chǎng)所 96中可以發(fā)生樣本分析，在制備場(chǎng)所98中可以制備用于分析的樣本。圖1(b)還顯示包括 分析場(chǎng)所96、制備場(chǎng)所98和材料存儲(chǔ)場(chǎng)所92的三個(gè)不同場(chǎng)所，在該分析場(chǎng)所96中可以發(fā) 生樣本分析，在該制備場(chǎng)所98中可以制備用于分析的樣本，在該材料存儲(chǔ)場(chǎng)所92中可以存 儲(chǔ)制備和分析材料。三個(gè)圖解的場(chǎng)所可以相互鄰近。
[0150] 在圖1(b)中顯示的系統(tǒng)可用于進(jìn)行各種方法，其中該各種方法包含一種方法，該 方法包括：提供包括具有盒引導(dǎo)件的第一隔室和第二隔室的化驗(yàn)盒，在制備場(chǎng)所使用第一 吸液管將第一試劑從化驗(yàn)盒中的第一隔室傳送到第二隔室，并且使用第二吸液管將來(lái)自試 劑存儲(chǔ)單元中的或者材料存儲(chǔ)場(chǎng)所中的試劑包的第二試劑傳送到第二隔室。
[0151] 系統(tǒng)可以包含儀器，該儀器可以包含，用于裝載樣本的樣本呈遞單元110,用于傳 送樣本的樣本吸液管70,用于將一次性化驗(yàn)盒裝載到系統(tǒng)上的盒裝載單元112,用于存儲(chǔ) 試劑的試劑存儲(chǔ)單元10,用于處理樣本的一組處理通道116,用于傳送化驗(yàn)盒的傳送梭50， 用于傳送材料的XYZ輸送裝置40,用于存儲(chǔ)一次性吸液尖端的微尖端存儲(chǔ)單元20,用于擴(kuò) 增的熱循環(huán)器模塊30的集合，以及用于檢測(cè)來(lái)自檢測(cè)反應(yīng)的產(chǎn)物的光學(xué)檢測(cè)器（沒(méi)有顯 示）。XYZ輸送裝置40可以包含XYZ臺(tái)架以及XYZ吸液管。處理通道可以在制備場(chǎng)所98 中存在。
[0152] 臺(tái)架可以進(jìn)行許多功能。例如，它可以被配置成：安置芯軸以便從第二隔室中移除 容器塞；安置芯軸以便使容器塞與第一隔室中的容器底座配對(duì)；安置傳動(dòng)機(jī)構(gòu)以便使蓋從 閉合位置移動(dòng)到打開(kāi)位置；安置芯軸以便使擴(kuò)增容器座合在塊上；以及安置傳動(dòng)機(jī)構(gòu)以便 使蓋從打開(kāi)位置移動(dòng)到閉合位置。
[0153] 系統(tǒng)可以包含處理通道116,該處理通道116進(jìn)行來(lái)自生物或者病人樣本的核酸 提取和凈化所需要的操作步驟。每個(gè)處理通道116可以容納化驗(yàn)盒200。當(dāng)系統(tǒng)使用線性 排列的化驗(yàn)盒200,每個(gè)處理通道可以相對(duì)于化驗(yàn)盒的長(zhǎng)軸線性地延伸。這種處理通道116 可以反映化驗(yàn)盒200的尺寸，減少定位化驗(yàn)盒的需要，以及容許系統(tǒng)以空間有效的并行方 式封裝多個(gè)處理通道。在一些實(shí)施例中，系統(tǒng)包含以與它們?cè)谥辽僖恍┮?guī)程中使用的次序 近似的次序被物理排列的處理通道。這有利于使系統(tǒng)需要在處理通道之間傳送化驗(yàn)盒的距 離和時(shí)間最小化。或者，系統(tǒng)可以包含具有類似功能聚集在一起的處理通道。這有利于使 進(jìn)行例如諸如沖洗的重復(fù)功能所耗費(fèi)的時(shí)間最小化。
[0154] 如圖1(b)所示，系統(tǒng)可以包含不同類型的處理通道，不同類型的處理通道支持合 適于不同處理步驟的功能。在一些實(shí)施例中，系統(tǒng)包含一些通道類型的復(fù)制，允許并行地處 理多個(gè)化驗(yàn)盒200。處理通道類型的實(shí)例包含盒裝載通道116 (f)、傳送通道50、加熱溫度穩(wěn) 定通道116 (j)、沖洗通道116 (a)和116 (b)、洗脫通道116 (e)、擴(kuò)增制備通道116 (g)、以及 廢料通道116(c)。在一些實(shí)施例中，系統(tǒng)按以下順序包含13個(gè)處理通道：
[0155]
[0156]
【權(quán)利要求】
1. 一種方法，其特征在于，包括： 將化驗(yàn)盒裝載到制備場(chǎng)所中，所述化驗(yàn)盒包含反應(yīng)孔和隔室，所述反應(yīng)孔含有樣本，所 述隔室保持反應(yīng)容器； 提取所述反應(yīng)孔中的核酸； 將提取的核酸從所述反應(yīng)孔傳送到所述反應(yīng)容器； 將所述反應(yīng)容器移動(dòng)到熱循環(huán)器模塊；W及 檢測(cè)所述熱循環(huán)器模塊中的所述核酸。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化驗(yàn)盒具有線性配置。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將所述反應(yīng)容器移動(dòng)到所述熱循環(huán)器模塊 包括使用吸液管將所述反應(yīng)容器移動(dòng)到所述熱循環(huán)器模塊。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)容器是透明的或者半透明的。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，提取所述反應(yīng)孔中的所述核酸的步驟包含 將磁場(chǎng)施加到所述反應(yīng)孔。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包含在所述熱循環(huán)器模塊中進(jìn)行聚 合酶鏈反應(yīng)的步驟。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括加溫加熱通道中的所述化驗(yàn)盒。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括使用傳送梭在多個(gè)處理通道之 間傳送所述化驗(yàn)盒。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括使用傳送梭在多個(gè)處理通道之 間傳送所述化驗(yàn)盒，所述傳送梭被定向?yàn)檎挥谒龆鄠€(gè)處理通道的取向。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化驗(yàn)盒包括多個(gè)隔室，其中所述多個(gè) 隔室中的至少一個(gè)隔室含有在提取核酸的步驟中有用的試劑，并且所述多個(gè)隔室中的至少 一個(gè)隔室含有吸液尖端。
【文檔編號(hào)】G01N35/04GK104345161SQ201410541535
【公開(kāi)日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日:2010年7月23日
【發(fā)明者】布賴恩·D·威爾遜, 薩米·D·艾拉路里, 大衛(wèi)·L·安德森, 馬太·S·大衛(wèi), 馬太·D·埃里克森, 羅伯特·B·格溫, 艾倫·N·約翰遜, 查爾斯·S·克賴汗?jié)蔂? 蓋瑞克·A·莫勒, 邁克爾·J·羅斯, 馬克·F·賽爾布格, 丹尼爾·R·舒密特, 里德·B·瓦格納, 約書(shū)亞·D·威爾斯, 托馬斯·M·斯塔奇萊克, 大衛(wèi)·L·楊 申請(qǐng)人:貝克曼考爾特公司
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