由誘發(fā)的空化所驅(qū)動的高速按需液滴生成及單細胞包封的制作方法
【專利摘要】公開了用于在第二流體中形成第一流體的液滴并在這種液滴內(nèi)包封顆?；蚣毎姆椒ê驮O備。用于液滴形成的動力由暫態(tài)泡的產(chǎn)生來提供，暫態(tài)泡可以使用脈沖激光器來誘發(fā)。通過調(diào)制脈沖激光器能夠控制液滴形成的液滴體積和頻率。所公開的方法和設備尤其適用于微流體設備。
【專利說明】由誘發(fā)的空化所驅(qū)動的高速按需液滴生成及單細胞包封
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2012年2月9日提交的USSN13/370, 196的權益和優(yōu)先權，其整體 通過引用并入本文W用于所有目的。
[0003] 政府支持聲明
[0004] 本發(fā)明是在政府支持下進行的，美國航空和航天局頒發(fā)的許可號NCC2-1364,美 國衛(wèi)生研究院頒發(fā)的許可號Y018228 ; W及美國國家科學基金會頒發(fā)的許可號0747950、 0852701和0901154。政府對該發(fā)明具有某些權利。
【技術領域】
[0005] 本發(fā)明涉及微流體領域。在某些實施方案中，提供了用于高速形成液滴和/或包 封液滴、顆粒和/或細胞的方法和設備。
【背景技術】
[0006] 微流體設備吸引了很多關注，因為它們提供平臺用于對極小體積的流體執(zhí)行分 析，當利用光蝕刻技術產(chǎn)生該設備時，能夠W低成本制造。該些設備具有作為"實驗室晶片" 的潛力，集成多個功能性，包括例如，樣本制備、支撐聚合酶鏈式反應的熱循環(huán)W及吸收或 者英光監(jiān)控。它們的緊湊尺寸使其尤其適用于便攜式設備，該潛在地允許在臨床醫(yī)生辦公 室或現(xiàn)場進行復雜分析的性能。然而，在分析多個樣本時使用微流體設備的挑戰(zhàn)之一是樣 本區(qū)室化。盡管常規(guī)實驗室分析器可W利用一系列試管或者類似容器W防止樣本之間的污 染，但是該方法難W應用于小體積流體，其中與設備表面的相互作用會取代總體流動屬性。
[0007] 典型微流體設備利用連續(xù)通過設備的單個流體相。將離散體積的流體測試樣本或 者試劑引入該種設備會導致形成移過裝置通道的流體段。不幸地是，該種流體段將趨于變 得散布，該是由于流道內(nèi)的力（諸如擴散和瑞流）。此外，流體段的組分會與微流體設備的 通道壁相互作用，僅在稍晚的時間被釋放。該種現(xiàn)象會導致流體段之間的污染，并且致使需 要使用降低流體通道內(nèi)瑞流的特征來設計該種微流體芯片，并需要設計測試協(xié)議（包括樣 本之間的內(nèi)部體積的耗時的洗涂或者沖刷）。另外，流體段的分散使得對于特征反應難W提 供流體段內(nèi)含物的可再現(xiàn)體積和濃度。
[0008] 解決該問題的一個方法是引入數(shù)字微流體設備，在該設備中，用于分析或者其他 處理的樣本流體W離散的低體積液滴形式被引入設備的通道中。例如，W在包含不混溶油 介質(zhì)的通道內(nèi)行進的水性液滴形式引入具有生物化學或者生物學內(nèi)含物的水性樣本降低 了與通道壁的相互作用并且防止了散布，從而最小化液滴之間的污染。能夠類似地處理用 于表征該種樣本的試劑。然而，為了有效，數(shù)字微流體設備需要W下機制，即，用于W精確的 體積控制進行高速液滴生成W充分實現(xiàn)精確的高通量分析。
[0009] 被動機制可W用于快速連續(xù)的液滴生成，作為通過該種設備的流動的函數(shù)。W該 方式可WW每砂幾千液滴的速率生成高度均勻的液滴（Yobas等人，（2006化油on a chip, 6:1073-1079) "US7, 759, 111描述了該種設備，其中由不混溶的油流從水性介質(zhì)流中剪切出 液滴。被動設備的另一實例公開于W02010/110843A1，其中侵入流體通道的屏障與流體W及 通道的流動特性結(jié)合作用W形成潤旋，該潤旋提供了驅(qū)動液滴形成的壓力的周期變化。然 而，該種設備不提供包含專口指定體積的樣本流體的液滴的按需生成（例如，體積包含特 定的關注細胞），也不能自身生成具有不同體積的個體液滴。該限制了它們用于表征不同樣 本體積的實用性W及在各種測試協(xié)議的性能方面的實用性。
[0010] 用于液滴生成的主動方法能夠解決該些問題，該方法依賴于使用施加的力來 驅(qū)動液滴形成。該種設備可W包括調(diào)整通過設備的流動的物理部件。其的一個實例是 使用壓縮空氣驅(qū)動的微閥，微閥集成入微流體設備狂eng等人，（2009)Lab on a chip 9:134-1343)，該允許W每砂高達100個液滴的速率形成可控的液滴。該方法的另一實 例是使用柔性材料（PDM巧的活動壁，該活動壁集成入微流體芯片中并且由空氣壓力驅(qū) 動W周期地中斷流體相的流動W提供散布化Siung等人，（2006) J. Micromechanics and Microengineering，16:2403-2410)，該展示了高達每砂20個液滴的液滴形成速率。又一實 例US2010/0059120公開了使用通過開口連接的兩個通道，其中，一個通道中的流動中斷器 能夠被觸發(fā)W阻擋流體流動并且迫使其內(nèi)含物的一部分進入第二通道。該種設備的另一實 例描述于US2010/0163412,其公開了包括柔性流體儲罐的設備，該柔性流體儲罐主要被內(nèi) 置壓電設備壓縮W生成用于液滴形成的壓力。該種特征顯著增加了設計該些微流體設備的 復雜性，進一步使得制造工藝變得復雜。該種方法的機械性質(zhì)限制了能夠產(chǎn)生液滴的頻率， 而且隨著時間會發(fā)生改變。另外，相比使用被動設備產(chǎn)生的液滴，該些方法趨于產(chǎn)生液滴尺 寸會大幅變化的液滴群。
[0011] 主動液滴生成的其他方法取決于使用向設備施加的無質(zhì)量（massless)更少或 者基本無質(zhì)量的能量，從而避免機械部件的缺點。該些方法中的一些利用了向設備施加 電場W改變流體流動或者更改兩個流體之間的界面的屬性W利于液滴形成。該會需要 所涉及的流體之間大的傳導差，會限制該種設備的實用性。例如，US2006/0231398公開 了使用勢差通過電潤濕在不混溶的低阻流體與高阻流體之間移動液滴，利用勢差暫時降 低流體之間界面處的表面張力，直到存在的流型（flow pattern)足W生成液滴。類似 方法描述于W02010/151776,其中，勢差驅(qū)動了作用之組合W生成液滴，所述作用包括兩 個不混溶流體之間界面中的電動流動和干涉。使用勢差驅(qū)動液滴形成的又一實例見于 W02011/023405A1，其公開了噴嘴結(jié)構(gòu)和建立勢差的組合W將傳導流體的液滴電噴射入介 電流體中。US2005/0031657公開了液滴形成中涉及的不需要流體之間大傳導差的方法，其 描述了使用電阻加熱器加熱設備內(nèi)的容器的一部分，直到存儲于其中的一部分流體蒸發(fā)。 蒸發(fā)流體的壓力將一部分剩余流體通過噴嘴推入不混溶的流體。然而，該方法的液滴生成 是相對慢的，每個噴嘴每砂僅產(chǎn)生約15-25個液滴。盡管該些方法避免了使用機械部件，但 是它們需要向設備并入電極、電阻加熱器或者類似部件。該增加了設計設備的復雜性，并進 一步需要使用支撐特征來可靠地供給電流。
[001引發(fā)明簡述
[0013] 在多個實施方案中，此處描述了用于在第二流體中快速且可重現(xiàn)地生成第一流體 的液滴的新穎的方法和設備。所述流體可W是不混溶的，其中不混溶的流體能夠包括彼此 不顯著可溶的流體，由于物理屬性（諸如密度或者粘度）而一時間段內(nèi)不混合的流體，W及 由于層流而多時間段內(nèi)不混合的流體。通過第一流體內(nèi)的暫態(tài)泡（諸如空化泡）的膨脹和 后續(xù)收縮來驅(qū)動液滴形成?；蛘撸谝涣黧w內(nèi)的泡的形成可W引起其作用在第二流體上，從 而驅(qū)動在第H流體中生成第二流體的液滴?？栈菽軌蚴褂脝蜗蚰芰吭磥砩?，從而不需 要向本發(fā)明的設備并入電極、加熱器或者類似部件。合適的單向能量源包括但不限于脈沖 激光器，使用其可允許W每砂小于1個至高達100, OOO個液滴的速度按需形成高度可再現(xiàn) 的液滴。液滴體積能夠得到控制，在某些實施方案中，液滴體積的范圍為約1至約150皮 升。在某些實施方案中，活細胞在高細胞活性的情況下能夠被捕獲到該種液滴內(nèi)，在某些實 施方案中，細胞活性高達92. 07%。因為不需要機械閥或粟，所W該些方法和設備尤其適用 于微流體設備。
[0014] 在一個實施方案中，第一流體和第二流體可W是不混溶的，它們可操作地聯(lián)接。在 某些實施方案中，可操作聯(lián)接的形式可W為流體連通。在其他實施方案中，柔性膜可W介入 第一流體和第二流體之間。在第一流體內(nèi)生成空化泡可向第一流體生成足夠的速率和/或 脈沖和/或位移，W移動可控體積的第二流體。在某些實施方案中，該種空化泡在1毫砂內(nèi) 膨脹并收縮，能夠移動的可控體積為約1微升或更少。該種空化泡可W通過福射（例如通 過脈沖激光器）產(chǎn)生。在一些實施方案中，可控體積的第二流體的體積能夠通過能量和/ 或脈沖頻率和/或脈沖激光的波長來控制，能量和/或脈沖頻率和/或脈沖激光的波長可 W由控制器來調(diào)制。
[0015] 在另一實施方案中，第一流體路徑和第二流體路徑經(jīng)由開口聯(lián)接。在一些實施方 案中，第一和第二流體路徑中的流體是不混溶的。在第一流體內(nèi)生成空化泡向一部分第一 流體施加足夠的速率W引起第一流體的液滴移過開口并進入第二流體路徑。在某些實施方 案中，所述開口可W構(gòu)造為端口、通道或者噴嘴。該種空化泡可W通過福射（例如通過脈沖 激光器）產(chǎn)生。在一些實施方案中，所述激光器福射的強度、持續(xù)時間和/或位置能夠調(diào)制 液滴體積。
[0016] 在本發(fā)明的另一實施方案中，第一流體路徑和第二流體路徑流體連通，并且第二 流體路徑經(jīng)由開口聯(lián)接至第H流體路徑。在一些實施方案中，第二和第H流體路徑中的流 體是不混溶的。在第一流體內(nèi)生成空化泡向一部分第二流體施加足夠的速率W引起第二流 體的液滴移過開口并進入第H流體路徑。在某些實施方案中，所述開口可W構(gòu)造為端口、通 道或者噴嘴。在一些實施方案中，所述第二流體可W包括顆粒和/或細胞。所述第二流體 路徑可W被監(jiān)控，該種監(jiān)控產(chǎn)生的數(shù)據(jù)傳遞至控制器。在一些實施方案中，空化泡通過福射 產(chǎn)生，福射可W由控制器啟動。福射能夠呈激光脈沖形式，而在一些實施方案中，液滴的體 積可W使用激光脈沖的強度、持續(xù)時間W及位置來調(diào)制。
[0017] 在另一實施方案中，柔性膜介入第一流體路徑和第二流體路徑之間，并且第二流 體路徑經(jīng)由開口聯(lián)接至第H流體路徑。在一些實施方案中，第二和第H流體路徑中的流體 是不混溶的。在第一流體內(nèi)生成空化泡引起一部分柔性膜彈性變形而進入第二流體路徑。 該彈性變形向一部分第二流體施加足夠的速率W引起第二流體的液滴移過開口并進入第 H流體路徑。所述開口可W構(gòu)造為控制器。在一些實施方案中，所述第二流體可W包括顆 粒和/或細胞。所述第二流體路徑可W被監(jiān)控，該種監(jiān)控產(chǎn)生的數(shù)據(jù)傳遞至控制器。在一 些實施方案中，空化泡通過福射產(chǎn)生，福射可W由控制器啟動。福射能夠呈激光脈沖形式， 而在一些實施方案中，液滴的體積可W使用激光脈沖的強度、持續(xù)時間W及位置來調(diào)制。
[0018] 在本發(fā)明的另一實施方案中，第一流體路徑和第二流體路徑通過開口連接，其中 所述開口經(jīng)定位W使得在第一流體路徑中的泡的形成能夠誘發(fā)力，該力引起第一流體的液 滴移過開口并進入第二流體路徑。在某些實施方案中，所述開口可W構(gòu)造為端口、通道或 者噴嘴。在一些實施方案中，所述開口構(gòu)造為噴嘴?？刂破髀?lián)接至能量源（例如脈沖激光 器），該能量源能夠引導能量進入第一流體路徑W引起一個或多個泡的形成。在一些實施方 案中，所述泡能夠是空化泡。在其他實施方案中，能量源是脈沖激光器；控制器可W構(gòu)造為 通過調(diào)制由脈沖激光器產(chǎn)生的激光脈沖的強度、持續(xù)時間和/或位置來調(diào)節(jié)液滴的體積。
[0019] 在另一實施方案中，第一流體路徑和第二流體路徑經(jīng)定位W使得柔性膜介入它們 之間。柔性膜轉(zhuǎn)而經(jīng)定位W使得在第一流體路徑內(nèi)的泡的形成引起一部分柔性膜的彈性變 形，該彈性變形轉(zhuǎn)而誘發(fā)對第二流體路徑中包含的流體的力。第二流體路徑和第H流體路 徑通過開口連接，開口經(jīng)布置W使得當該種力施加在第二流體路徑的流體上時，流體的液 滴通過開口被擠入第H流體路徑?？刂破鳂?gòu)造為引導能量，該能量引起在第一流體路徑中 的泡的暫時形成。該暫態(tài)泡能夠是空化泡。在某些實施方案中，所述開口可W構(gòu)造為端口、 通道或者噴嘴。在一些實施方案中，所述開口構(gòu)造為噴嘴。在各種實施方案中，監(jiān)控器可W 構(gòu)造為監(jiān)控第二流體路徑或者第H流體路徑，其中監(jiān)控器將收集的數(shù)據(jù)傳遞至控制器。在 某些實施方案中，控制器可W構(gòu)造為控制第二流體路徑中指定體積的流體向第H流體路徑 的轉(zhuǎn)移，其中所述指定體積使用來自監(jiān)控器的數(shù)據(jù)確定。
[0020] 在一些實施方案中，流體路徑可W包括顆?；蛘呒毎?，顆?；蛘呒毎粩D入另一 流體路徑的周圍液體的液滴包封。監(jiān)控器可W包括在一些實施方案中，W表征該種顆粒或 者細胞，當與控制器聯(lián)接時可W允許特定液滴內(nèi)的特定顆?；蛘呒毎目煽氐陌?。
[0021] 在多個實施方案中，提供了用于生成液滴的設備。在某些實施方案中，所述設備包 括鄰近第二流體流（例如，微流體流）的第一流體流（例如，微流體流），第一流體流包括第 一流體，第二流體流包括第二流體，其中第二流體在第一流體中是不混溶的。在某些實施方 案中，所述設備包括：第一微流體通道，其包括、包含和/或引導第一流體流；W及第二微流 體通道，其包括、包含和/或引導第二流體流，其中第一微流體通道鄰近或者靠近第一微流 體通道，并且流體連通第二通道（例如，經(jīng)由端口或者通道）。在某些實施方案中，第二流體 包括水性流體。在某些實施方案中，第一流體包括油或者有機溶劑。在某些實施方案中，第 一流體包括選自W下的溶劑：四氯化碳、氯仿、環(huán)己焼、1,2-二氯己焼、二氯甲焼、己離、二 甲基甲醜胺、己酸己醋、庚焼、己焼、甲基叔下基離、戊焼、甲苯、和2, 2, 4-H甲基戊焼。在某 些實施方案中，第一流體包括油。在某些實施方案中，設備包括布置在第一微流體流和第二 微流體流之間的第H流體流。在某些實施方案中，設備包括布置在第二流體和端口或通道 之間的第H流體流。在某些實施方案中，設備還包括布置在第二微流體通道中的第H流體 流，其位于端口和第二流體之間。在某些實施方案中，第H流體流包含待包封的液滴、細胞 或者顆粒。在某些實施方案中，端口或者通道包括噴嘴。在某些實施方案中，第一和/或第 二微流體通道由選自W下的材料形成：玻璃、金屬、陶瓷、礦物、塑料和聚合物。在某些實施 方案中，第一和/或第二微流體通道由彈性材料形成（例如，聚二甲基娃氧焼（PDMS)、聚帰 姪塑性體（POP),全氣聚己帰（a-PFP巧、聚氨醋、聚醜亞胺W及交聯(lián)NOVOLAC⑩（酷酵 聚合物）樹脂等）。
[0022] 在某些實施方案中，設備產(chǎn)生大致連續(xù)體積調(diào)節(jié)（tuning)的液滴，范圍為約 0. 1化或者約1化，或者約10化或者約50化，或者約100化，或者約500化至高達約1 y L， 或者約50化L，或者約InL，或者約50化L，或者約400pL或者約300pL或者約200pL或者約 15化L。在某些實施方案中，設備產(chǎn)生大致連續(xù)體積調(diào)節(jié)的液滴，范圍為約0. 1化至約1 y以 或者約0. 1化至高達約50化以或者約1化至高達約InL或者約1化至高達約50化以或者 約500化至高達約500pL或者約IpL至高達約15化L。在某些實施方案中，設備能夠提供 按需液滴生成，速度為大于約1，000個液滴/砂，更優(yōu)選大于約2, 000個液滴/砂，更優(yōu)選 大于約4, 000個液滴/砂，更優(yōu)選大于約6, 000個液滴/砂，或更優(yōu)選大于約8, 000個液滴 /砂。在某些實施方案中，設備能夠提供按需液滴生成，速度范圍為從0液滴/砂、1個液滴 /砂、2個液滴/砂、約5個液滴/砂、約10個液滴/砂、約20個液滴/砂、約50個液滴/ 砂、約100個液滴/砂、約500個液滴/砂、或者約1000個液滴/砂至高達約1，500個液滴 /砂、約2, 000個液滴/砂、約4, 000個液滴/砂、約6, 000個液滴/砂、約8, 000個液滴/ 砂、約10, 000個液滴/砂、約20, 000個液滴/砂、約50, 000個液滴/砂、或者約100, 000 個液滴/砂。在某些實施方案中，設備能夠提供按需液滴生成，速度為大于約1，000個液滴 /砂，更優(yōu)選大于約10, 000個液滴/砂，更優(yōu)選大于約20, 000個液滴/砂，更優(yōu)選大于約 40, 000個液滴/砂，更優(yōu)選大于約50, 000個液滴/砂，更優(yōu)選大于約80, 000個液滴/砂， 或更優(yōu)選大于約100, 000個液滴/砂。在某些實施方案中，設備存在于W下系統(tǒng)中（或者 作為該系統(tǒng)的部件），即，該系統(tǒng)包括能夠在流體流或者微通道中形成泡的能量源。在某些 實施方案中，能量源包括光學能量源或者微波發(fā)射器。在某些實施方案中，能量源包括激光 器（例如，脈沖激光器）。在某些實施方案中，設備和/或系統(tǒng)構(gòu)造為在第二微流體流中激 發(fā)蒸氣泡。在某些實施方案中，設備和/或系統(tǒng)構(gòu)造為在靠近端口或者通道的第二微流體 通道中激發(fā)蒸氣泡。在某些實施方案中，設備和/或系統(tǒng)構(gòu)造為在與第一或者第二微流體 流不流體連通的第H微流體通道或室中激發(fā)蒸氣泡。在某些實施方案中，在液體或者凝膠 介質(zhì)中激發(fā)蒸氣泡。在某些實施方案中，在油或者非水性介質(zhì)中激發(fā)蒸氣泡。在某些實施 方案中，在包括吸光納米顆粒/微顆粒（例如染料分子、金屬納米顆粒等）的介質(zhì)中激發(fā)蒸 氣泡。在某些實施方案中，設備布置在基板上，基板包括選自W下的材料；聚合物、塑料、玻 璃、石英、介電材料、半導體、娃、錯、陶瓷W及金屬或者金屬合金。在某些實施方案中，設備 與其他微流體部件（例如，微流體部件如PDMS通道、井、閥等）集成在一起。在某些實施方 案中，設備是實驗室芯片的部件。
[0023] 在多個實施方案中，提供了用于生成液滴和/或包封顆?；蛘呒毎南到y(tǒng)。在某 些實施方案中，系統(tǒng)包括如上描述的（或者下述的）設備，W及用于在流體中形成氣體泡的 激發(fā)源。在某些實施方案中，激發(fā)源是激光器、微波源或者超聲波能量源。在某些實施方 案中，系統(tǒng)還包括用于檢測系統(tǒng)中的顆粒或者細胞的部件（例如，光學檢測系統(tǒng)、電檢測系 統(tǒng)、磁檢測系統(tǒng)、聲波檢測系統(tǒng)、電化學檢測系統(tǒng)等）。在某些實施方案中，所述部件包括用 于檢測散射、英光或者拉曼光譜信號的光學檢測系統(tǒng)。
[0024] 在多個實施方案中，提供了用于生成液滴的方法。在某些實施方案中，該方法涉及 提供如上描述的（W及下述的）設備；W及利用能量源在第二微流體流或第二微流體通道 中或者在第H微流體通道或室中形成泡W將液滴噴射入第一微流體流或通道。在某些實施 方案中，利用能量源包括利用脈沖激光器W在第二微流體流或通道中或者在第H微流體通 道或室中激發(fā)空化泡。
[00巧]在多個實施方案中，提供了移動可控量的流體的方法。在某些實施方案中，該種方 法包括：在第一流體中生成空化泡，其中空化泡向一部分第一流體施加足夠的速率，從而移 動可控體積的第二流體，所述第二流體可操作地聯(lián)接至第一流體。在某些實施方案中，第二 流體的可控體積為約10 y L或更少，或者約5 y L或更少，或者約1 y L或更少，或者約5(K)nL 或更少，或者約100化或更少，或者約1化或更少，或者約50化L或更少，或者約20化L或更 少。在某些實施方案中，空化泡具有的持續(xù)時間為約IOOms或更少，或者約50ms或更少，或 者約Ims或更少，或者約0. 5ms或更少，或者約Ims或更少、或者約0. 5ms或更少，或者約 0. Ims或更少，或者約0. 05ms或更少。在某些實施方案中，第二流體的可控體積是1 y L或 更少，并且空化泡的持續(xù)時間為約Ims或更少。在某些實施方案中，第一流體和第二流體處 于流體連通。在某些實施方案中，柔性膜介入第一流體和第二流體之間。在某些實施方案 中，第一和第二流體是不混溶的。在某些實施方案中，空化泡是通過用脈沖激光器福射一定 體積的第一流體而生成的。在某些實施方案中，所述方法還包括使用調(diào)節(jié)脈沖激光的能量 和/或脈沖頻率和/或波長中至少之一的控制器來控制第二流體的可控體積。在某些實施 方案中，所述方法包括W至少約1000化、或者至少約5, OOOHz、或者至少約10, 000化的頻率 生成多個分開的額外空化泡。在某些實施方案中，第二流體的可控體積為約500納升或更 少。在某些實施方案中，第二流體的可控體積是約2(K)pL或更少。在某些實施方案中，W約 1曲Z或更高的頻率、或者W約5曲Z或更高的頻率、或者W約10曲Z或更高的頻率來重復所 述方法。
[0026] 在多個實施方案中，提供了用于在設備中生成液滴的方法。在某些實施方案中，所 述方法包括；提供包括第一流體的第一流體路徑，包括第二流體的第二流體路徑，W及使第 一流體路徑流體聯(lián)接至第二流體路徑的開口； W及在第一流體路徑中生成空化泡，其中空 化泡向一部分第一流體施加足夠的速率和/或脈沖和/或位移W擠壓第一流體的液滴經(jīng) 過開口并進入第二流體路徑。在某些實施方案中，第一流體和第二流體是不混溶的流體。 在某些實施方案中，第一流體是水性流體，而第二流體是有機溶劑或者油。在某些實施方 案中，第二流體是水性流體，而第一流體是有機溶劑或者油。在某些實施方案中，開口構(gòu)造 為噴嘴。在某些實施方案中，空化泡是通過用脈沖激光器福射一定體積的第一流體而生成 的。在某些實施方案中，所述方法涉及選擇激光脈沖的強度、持續(xù)時間、波長和位置中至少 之一，從而產(chǎn)生期望體積的液滴。
[0027] 在某些實施方案中，提供了用于在設備中生成液滴的方法，包括：提供包括第一流 體的第一流體路徑，包括第二流體的第二流體路徑，第二流體路徑與第一流體路徑流體連 通，包括第H流體的第H流體路徑，W及使第二流體路徑流體聯(lián)接至第H流體路徑的開口； W及在第一流體路徑中生成空化泡，其中空化泡向一部分第二流體施加足夠的速率W擠壓 第二流體的液滴經(jīng)過開口并進入第H流體路徑。在某些實施方案中，第二流體和第H流體 是不混溶的流體。在某些實施方案中，第二流體是水性流體，而第H流體是有機溶劑或者 油。在某些實施方案中，第二流體是水性流體，而第H流體是有機溶劑或者油。在某些實施 方案中，所述方法還包括監(jiān)控第二流體路徑，并且將通過該種監(jiān)控生成的數(shù)據(jù)傳遞至控制 器。在某些實施方案中，第二流體還包括顆粒。在某些實施方案中，第二流體還包括細胞。 在某些實施方案中，開口構(gòu)造為噴嘴。在某些實施方案中，空化泡是通過福射一定體積的第 一流體而生成的。在某些實施方案中，福射由控制器激發(fā)。在某些實施方案中，福射是激光 脈沖。在某些實施方案中，所述方法還包括選擇激光脈沖的強度、持續(xù)時間、波長和位置中 的至少之一，從而產(chǎn)生期望體積的液滴。
[0028] 在某些實施方案中，提供了用于在設備中生成液滴的方法，其包括；提供包括第一 流體的第一流體路徑，包括第二流體的第二流體路徑，包括第H流體的第H流體路徑，介入 第一流體路徑和第二流體路徑之間的柔性膜，W及第二流體路徑和第H流體路徑之間的開 口；W及在第一流體路徑中生成空化泡，其使一部分柔性膜彈性變形（例如，膜由彈性材料 制成（例如聚二甲基娃氧焼（PDM巧、聚帰姪塑性體（POP)、全氣聚己帰（a-PFP巧、聚氨醋、 聚醜亞胺W及交聯(lián)NOVOLAC飯（酷酵聚合物）樹脂等））進入第二流體路徑，其中柔性 膜的該部分的彈性變形向一部分第二流體施加足夠的速率和/或脈沖和/或位移W擠壓第 二流體的液滴經(jīng)過開口并進入第H流體路徑。在某些實施方案中，第二流體和第H流體是 不混溶的流體。在某些實施方案中，第二流體是水性流體，而第H流體是有機溶劑或者油。 在某些實施方案中，第二流體是水性流體，而第H流體是有機溶劑或者油。在某些實施方案 中，所述方法還包括監(jiān)控第二流體路徑中的流體，并且將通過該種監(jiān)控生成的數(shù)據(jù)傳遞至 控制器。
[0029] 在多個實施方案中提供了用于生成液滴的設備。在某些實施方案中，所述設備包 括：第一流體路徑；第二流體路徑；在第一流體路徑和第二流體路徑之間的開口，開口經(jīng)布 置W使得第一流體路徑中的流體中的泡的形成誘發(fā)有效量的力，從而將流體的液滴從第一 流體路徑通過開口擠入第二流體路徑；W及聯(lián)接至能量源的控制器，其可操作地構(gòu)造為引 起能量源引導能量，該能量誘發(fā)在第一流體路徑中的一個或多個泡的暫時形成。在某些實 施方案中，泡是空化泡。在某些實施方案中，開口構(gòu)造為噴嘴。在某些實施方案中，能量源 是脈沖激光器。在某些實施方案中，控制器構(gòu)造為調(diào)節(jié)液滴的體積作為W下至少之一的函 數(shù)；激光脈沖的強度、激光脈沖的持續(xù)時間、激光脈沖的波長、W及激光脈沖在第一流體通 道內(nèi)的位置。
[0030] 在多個實施方案中，提供了用于生成液滴的設備。在某些實施方案中，所述設備包 括：第一流體路徑；第二流體路徑；第H流體路徑；介入第一流體路徑和第二流體路徑之間 的柔性膜，柔性膜經(jīng)布置W使得第一流體路徑中的流體中的泡的形成誘發(fā)力，該力使一部 分柔性膜彈性變形；在第二流體路徑和第H流體路徑之間的開口，開口經(jīng)布置W使得一部 分柔性膜的彈性變形誘發(fā)對第二流體的力，從而將第二流體的液滴從第二流體路徑通過開 口擠入第H流體路徑；W及可操作地構(gòu)造為引導能量的控制器，該能量誘發(fā)在第一流體路 徑中的流體中的泡的暫時形成。在某些實施方案中，泡是空化泡。在某些實施方案中，所述 設備還包括監(jiān)控器，其構(gòu)造為監(jiān)控第二或者第H流體路徑，并且還構(gòu)造為將數(shù)據(jù)從監(jiān)控器 傳遞至控制器。在某些實施方案中，控制器還構(gòu)造為控制指定體積的第二流體進入第H流 體路徑，指定體積至少部分地由來自監(jiān)控器的數(shù)據(jù)確定。
[0031] 在任何前述方法和設備的某些實施方案中，生成液滴，液滴的體積變化為約10% 或更少，優(yōu)選約5 %或更少，更優(yōu)選約3 %或更少，或者約2 %或更少，或者約1 %或更少，重 復率范圍為約1曲Z至高達約10曲Z。
[0032] 附圖簡述
[0033] 圖IA和IB示出使用脈沖激光器創(chuàng)建空化泡的過程。圖IA示出用聚焦激光脈沖福 射產(chǎn)生的一定體積的流體內(nèi)的等離子生成，之后生成沖擊波并且空化泡膨脹和后續(xù)巧塌。 圖IB示出用于空化泡的膨脹和后續(xù)巧塌的典型時間過程的圖。
[0034] 圖2圖示出使用脈沖激光器生成的空化泡的形成和后續(xù)巧塌的時間過程。
[0035] 圖3示意地圖示出本發(fā)明一個實施方案的在流體通道內(nèi)生成液滴。
[0036] 圖4示意地圖示出本發(fā)明另一實施方案的在流體通道內(nèi)生成液滴，該液滴包含顆 ?；蛘呒毎?br>
[0037] 圖5示意地圖示出本發(fā)明另一實施方案的在流體通道內(nèi)生成液滴。
[0038] 圖6示意地圖示出本發(fā)明另一實施方案的在流體通道內(nèi)生成液滴。
[0039] 圖7示意地圖示出本發(fā)明另一實施方案的在流體通道內(nèi)生成液滴，該液滴包含顆 ?；蛘呒毎?。
[0040] 圖8的面板（a)-Q)示出按需液滴生成的時間分辨圖像系列。
[0041] 圖9示出通過改變激光脈沖的能量W及通過改變激光脈沖的位置來調(diào)制所生成 液滴的體積。
[0042] 圖10的面板（a)-(d)圖示出使用W不同間隔重復的一系列激光脈沖在流體通道 內(nèi)連續(xù)生成液滴。比例尺具有100微米的長度。面板（a)圖示出2毫砂間隔，面板化）圖 不出1暈砂間隔，面板（C)圖不出500微砂間隔，W及面板（d)圖不出100微砂間隔。
[0043] 圖11的面板a和b圖示出W不同的激光脈沖頻率生成的收集液滴。比例尺具有 100微米的長度。面板（a)圖示出通過1曲Z激光脈沖頻率生成的液滴。面板化）圖示出通 過10曲Z激光脈沖頻率生成的液滴。
[0044] 圖12的面板a-d圖示出使用W不同間隔重復的一系列激光脈沖在流體通道內(nèi)連 續(xù)生成液滴。面板（a)圖示出2毫砂間隔，面板化）圖示出1毫砂間隔，面板（C)圖示出 500微砂間隔，W及面板（d)圖示出100微砂間隔。
[0045] 圖13的面板a-c示出在通過空化泡生成的液滴內(nèi)包封顆?；蛘呒毎?。面板（a) 示出流體通道內(nèi)的顆粒。面板（b)示出在誘發(fā)空化泡且后續(xù)生成液滴之前W及之后的不同 時間間隔的細胞位置，如白箭頭所指示。面板（C)圖示出連續(xù)生成一系列液滴，每個液滴包 封細胞。
[0046] 圖14圖示出使用mz頻率的激光脈沖在流體通道內(nèi)順序生成液滴。
[0047] 發(fā)明詳述
[0048] 在多個實施方案中，提供了用于可控體積的液滴的按需高速液滴生成的設備和方 法，其在微流體領域中具有特定應用。在多個實施方案中，所述方法和設備還能夠用來包封 細胞和/或顆粒和/或其他流體液滴。
[0049] 在多個實施方案中，此處描述的設備和方法利用新穎的可控致動機制，利用單向 能量來誘發(fā)短暫的活空化泡。在一些實施方案中，該能量呈脈沖激光器的形式，其提供了突 發(fā)化ursts)的光學能量，能夠控制該能量的強度、持續(xù)時間、波長和/或位置。
[0050] 圖IA圖示出激光脈沖誘發(fā)的水性介質(zhì)中的空化泡形成的基礎機制。激光脈沖聚 焦在特定體積的水性介質(zhì)上。該光學能量的吸收導致水分子在聚焦區(qū)域內(nèi)分解，從而生成 靠近焦點的等離子泡。等離子的成分在數(shù)納砂內(nèi)重新組合，從而生成釋放能量的沖擊波W 及爆炸的蒸氣泡（也稱為空化泡），蒸氣泡W每砂100米迅速膨脹，之后迅速巧塌。圖IB示 出用于泡形成W及巧塌的典型時間過程。能夠看到在啟動之后高達約1微砂，泡半徑迅速 增加，之后迅速巧塌。
[0051] 圖2示出使用該致動機制的泡形成的一系列顯微照片。能夠看到在啟動之后22 納砂，沖擊波從等離子生成點向外膨脹。快速膨脹的空化泡在72納砂是易于觀察的，直到 55微砂泡膨脹出框架。此后是泡的急速巧塌，該在啟動之后152微砂內(nèi)基本完成。在泡膨 脹時，該種泡內(nèi)部的壓強能夠高達數(shù)十兆帕斯卡或更多。許多獨特屬性提供了用于超快的 微流體致動和納流體致動的獨特機制，所述獨特屬性諸如：驅(qū)動力的迅速致動（取決于激 光脈沖持續(xù)時間，從數(shù)飛砂至數(shù)納砂）、單向能量迅速轉(zhuǎn)換成機械功率、大量的合力、空化泡 產(chǎn)生的相對大的位移、W及所涉及的力的極限瞬時性質(zhì)。利用該致動機制，能夠?qū)崿F(xiàn)微流體 的和納流體的部件（諸如開關、閥和粟）W前所未有的速度和精度引導、驅(qū)動和調(diào)節(jié)微流體 尺度和納流體尺度的流體流，從而能夠?qū)崿F(xiàn)新穎的功能性。
[0052] 本發(fā)明的一個例示實施方案示意地示于圖3。該圖示出其能夠作為微流體設備的 設備，其包括：包含第一流體（312)的第一流體通道（320)(例如，微通道）W及包含第二流 體（322)的第二流體通道（310)(例如，微通道），其中第二流體在第一流體中是不混溶的， 并且其中流體通道經(jīng)由開口（330)彼此流體連通。在一些實施方案中，該開口呈噴嘴形式。 單向能量源（340)(例如脈沖激光器）指向第一流體通道（320)。在某些實施方案中，激光 器能夠例如使用鏡子（350)來指向，并使用透鏡（355)來聚焦于一定體積的第一流體通道 (320)中。在一些實施方案中，鏡子和/或透鏡構(gòu)造為允許單向能量源聚焦于第一流體通 道（320)內(nèi)的不同位置。單向能量源（340)啟動在第一流體通道（320)內(nèi)的暫態(tài)泡（360) (例如，空化泡）的形成，從而驅(qū)動第一流體的液滴（370)進入第二流體通道（310)。泡的 巧塌引起擠出的第一流體的回流，從而引起形成窄"頸"并且迅速導致液滴（380)釋放進入 第二流體通道（310)。
[0053] 圖8示出一系列照片，所述照片示出在該種設備中液滴的形成和釋放。圖8的面 板（a)示出通過開口連接的一組平行的流體通道。圖8的面板化）可見空化泡的誘發(fā)，該 將一個通道的一部分內(nèi)含物擠入到其他通道，如圖8的面板（C)至（e)所見。隨著泡巧塌， 形成了連接流體的窄"頸"，如圖8的面板（f)和（g)所見。最終，該頸收縮并且液滴被釋 放，如圖8的面板化）和（i)所示。
[0054] 本發(fā)明另一實施方案示于圖4。該圖示出能夠作為微流體設備的設備，其包括：包 含第一流體的第一流體通道（420)(例如，微通道），包含第二流體（417)的第二流體通道 (415)(例如，微通道），W及包含第H流體（412)的第H流體通道（410)(例如，微通道）， 其中第二流體在第H流體中是不混溶的，并且其中第二流體通道和第H流體通道經(jīng)由開口 (430)彼此流體連通。在一些實施方案中，該開口呈噴嘴形式。在某些實施方案中，第二流 體可W包括顆?；蛘呒毎?16)，并且在第一流體中通過層流和/或化學不混溶性而可W 是不混溶的。單向能量源（440)(例如脈沖激光器）任選地使用鏡子（450)而指向第一流 體通道（420)，并且使用例如透鏡（455)而指向且任選地聚焦于一定體積的第一流體通道 (420)。在一些實施方案中，鏡子和/或透鏡構(gòu)造為允許單向能量源聚焦于第一流體通道 (420)內(nèi)的不同位置。單向能量源（440)啟動在第一流體通道（420)內(nèi)的暫態(tài)泡（460)(例 女口，空化泡）的形成，驅(qū)動第二流體的液滴（470)進入第H流體通道（410)。泡的巧塌引起 擠出的第二流體的回流，從而引起形成窄"頸"并且迅速導致液滴（480)釋放進入第H流體 通道（410)。
[0055] 另一示意實施方案示于圖5。該圖示出能夠作為微流體設備的設備，其包括；包含 第一流體（522)的第一流體通道巧20)(例如，微通道），包含第二流體巧17)的第二流體通 道巧15)(例如，微通道），W及包含第H流體巧12)的第H流體通道巧10)(例如，微通道）， 其中第二流體在第H流體中是不混溶的，并且其中第二流體通道和第H流體通道經(jīng)由開口 (530)彼此流體連通。在一些實施方案中，該開口呈噴嘴形式。第二流體可W包括顆?；蛘?細胞巧16)，其可W隨后被包封在生成的流體液滴中，并且第二流體能夠經(jīng)由孔口（535)或 者類似結(jié)構(gòu)與第一流體通道巧20)流體連通。單向能量源巧40)(例如脈沖激光器）任選 地使用鏡子巧50)而指向第一流體通道巧20)，并且使用例如透鏡（555)指向（且任選地聚 焦）于一定體積的第一流體通道巧20)。在一些實施方案中，鏡子和/或透鏡構(gòu)造為允許單 向能量源聚焦于第一流體通道巧20)內(nèi)的不同位置。單向能量源巧40)啟動在第一流體通 道巧20)內(nèi)的暫態(tài)泡巧60)(例如，空化泡）的形成，驅(qū)動第二流體的液滴巧70)進入第H 流體通道巧10)。泡的巧塌引起擠出的第二流體的回流，從而引起形成窄"頸"并且迅速導 致液滴巧80)釋放進入第H流體通道巧10)。
[0056] 本發(fā)明另一實施方案示于圖6。該圖示出能夠作為微流體設備的設備，其包括：包 含第一流體（622)的第一流體通道化20)(例如，微通道），包含第二流體化17)的第二流體 通道化15)(例如，微通道），W及包含第H流體化12)的第H流體通道化10)(例如，微通 道），其中第二流體在第H流體中是不混溶的，并且其中第二流體通道和第H流體通道經(jīng)由 開口（630)彼此流體連通。在一些實施方案中，該開口呈噴嘴形式。柔性膜（635)介入第 一流體通道化20)和第二流體通道化15)之間。單向能量源化40)(例如脈沖激光器）任 選地使用鏡子化50)而指向第一流體通道巧20)，并且任選地使用透鏡化55)聚焦于一定體 積的第一流體通道化20)。在一些實施方案中，鏡子和/或透鏡構(gòu)造為允許單向能量源聚焦 于第一流體通道化20)內(nèi)的不同位置。單向能量源化40)啟動在第一流體通道化20)內(nèi)的 暫態(tài)泡化60)(例如，空化泡）的形成，該導致柔性膜（635)彈性變形。該彈性變形驅(qū)動第 二流體的液滴化70)進入第H流體通道化10)。泡化60)巧塌之后的反向彈性變形導致擠 出的第二流體的回流，從而引起形成窄"頸"并且迅速導致液滴（680)釋放進入第H流體通 道化10)。除了 W上討論的其他參數(shù)之外，還可通過彈性膜的硬度來控制該構(gòu)造的響應時 間。
[0057] 本發(fā)明再一實施方案示于圖7。該圖示出能夠作為微流體設備的設備，其包括：包 含第一流體（720)的第一流體通道（720)(例如，微通道），包含第二流體（717)的第二流體 通道（715)(例如，微通道），W及包含第H流體（712)的第H流體通道（710)(例如，微通 道），其中第一、第二和第H流體是不混溶的（例如，通過層流和/或化學不混溶性）。第二 流體可W包括顆粒或者細胞（716)，其可W隨后被包封在生成的流體液滴中。單向能量源 (740)(例如脈沖激光器）任選地使用鏡子（750)而指向第一流體通道（720)，并且任選地 使用透鏡（755)而聚焦于一定體積的第一流體通道（720)。在一些實施方案中，鏡子和/或 透鏡構(gòu)造為允許單向能量源聚焦于第一流體通道（720)內(nèi)的不同位置。單向能量源（740) 啟動在第一流體通道（720)內(nèi)的暫態(tài)泡（760)(例如，空化泡）的形成，驅(qū)動第二流體的液 滴（770)進入第H流體通道（710)。泡的巧塌引起擠出的第二流體的回流，從而引起形成窄 "頸"并且迅速導致液滴（780)釋放進入第H流體通道（710)。
[0058] 盡管W上已經(jīng)指出了使用脈沖激光器作為單向能量源，應該注意的是，其他能量 源頁適用于本發(fā)明。供替代的單向能量源包括非激光器、高輸出光學源（例如聚弧燈）、微 波福射、感應加熱W及聲學能量（例如超聲波）。
[0059] 在某些實施方案中，脈沖激光器是優(yōu)選能量源。激光的優(yōu)勢在于，它們不需要任何 電或者機械布線或者相互連接來輸送能量。激光束能夠穿過透明基板聚焦于任意3D位置。 該消除了界面問題，并且利于集成在標準鑄造的微流體芯片上。
[0060] 示意激光器包括但不限于波長例如532nm的納砂脈沖激光器。微砂、皮砂或者飛 砂脈沖激光器等也能夠應用。在某些實施方案中，激光器的波長還能夠是UV、可見光或者近 紅外的。
[0061] 在某些實施方案中，設備或者包括該設備的系統(tǒng)能夠包括監(jiān)控設備，監(jiān)控設備表 征一個或多個流體通道的內(nèi)含物。來自該監(jiān)控設備的數(shù)據(jù)能夠傳遞至控制器，控制器轉(zhuǎn)而 可W構(gòu)造為基于從監(jiān)控器接收的數(shù)據(jù)來觸發(fā)單向能量源。例如，英光監(jiān)控器可W匹配包含 英光標記的細胞或者顆粒的流體通道。當來自監(jiān)控器的數(shù)據(jù)指示包含期望的英光標記的細 胞匹配液滴生成機制時，控制器能夠啟動激光脈沖，該引起形成了包封期望的細胞的液滴。 類似地，吸光度可W用于區(qū)別所監(jiān)控的流體流的內(nèi)含物。該布置有利地允許在流體通道內(nèi) 選擇可具有獨特或者期望的內(nèi)含物的特定體積，從而傳遞至第二流體通道W用于收集或者 分配至設備的另一功能區(qū)域。監(jiān)控器不限于英光或者吸光度監(jiān)控器。例如，有利地可W類 似使用磁監(jiān)器、電容監(jiān)控器、電感監(jiān)控器和電化學監(jiān)控器。
[0062] 應該理解的是，盡管在某些實施方案中，一個或多個流體流（例如，流體路徑） 可W約束在物理通道（例如，微通道）內(nèi)，但是流體流不需要用物理屏障/通道壁限制 或隔開。在某些實施方案中，通過使用電潤濕技術（參見例如，化eng及化iung, (2004) Biomedical Microdevices, 65:341-347)、通過電動器件、通過使用單向?qū)恿鳎ɡ?，通過調(diào) 節(jié)流率和/或流截面和/或流粘度）等，經(jīng)由改變流體流所處的表面的極性/疏水性/表 面自由能量可W使流體流沿著預定路徑被約束和/或隔開和/或引導（參見，例如，Zhao等 人，（2002) Anal. Chem. ,74(16) :4259-4268)。
[0063] 在某些實施方案中，流體流是微流體流。"微流體流"是指W下流，即，其中所述 流體流的至少約40%、或者至少約50%、或者至少約60%、或者至少約70%、或者至少約 80%、或者至少約90%、或者至少約95%、或者至少約98%、或者至少約99%的流通量或者 質(zhì)量穿過具有至少一個特征尺寸（例如，寬度或者直徑）的截面區(qū)域，所述特征尺寸為小 于1, 000 y m、更優(yōu)選小于約900 y m、或者小于約800 y m、或者小于約700 y m、或者小于約 600 y m、或者小于約500 y m、或者小于約400 y m、或者小于約300 y m、或者小于約250 y m、 或者小于約200 y m、或者小于約150 y m、或者小于約100 y m、或者小于約75 y m、或者小于 約50 y m、或者小于約40 y m、或者小于約30 y m、或者小于約20 y m、或者小于約10 y m、或者 小于約lum。在某些實施方案中，"微流體流"是指包含在微流體通道內(nèi)的流體流。
[0064] 在某些實施方案中，一個或多個流體流布置在通道或者微通道中。術語"微流體 通道"或者"微通道"可替換使用，并且是指具有至少一個特征尺寸（例如，寬度或者直徑） 的通道，所述特征尺寸為小于1，000 y m、更優(yōu)選小于約900 y m、或者小于約800 y m、或者 小于約700 y m、或者小于約600 y m、或者小于約500 y m、或者小于約400 y m、或者小于約 300 y m、或者小于約250 y m、或者小于約200 y m、或者小于約150 y m、或者小于約100 y m、 或者小于約75 y m、或者小于約50 y m、或者小于約40 y m、或者小于約30 y m、或者小于約 20 y m。
[0065] 在某些實施方案中，此處描述的方法和設備可W利用不混溶的流體。在該情形中， 當對兩個流體使用術語"不混溶的"時，該術語指示流體當W-些比例混合時不形成溶液。 傳統(tǒng)的不混溶的材料是水W及油。如此處使用的，不混溶的流體還包括W下流體，即，當W 一些比例結(jié)合時所述流體基本不形成溶液。通常，當材料如果等比例結(jié)合而不形成溶液時， 所述材料是基本不混溶的。在某些實施方案中，不混溶的流體包括彼此不顯著可溶的流體、 由于物理屬性（諸如密度或者粘度）一時間段內(nèi)不混合的流體、W及由于層流多時間段內(nèi) 不混合的流體。
[0066] 另外，該種流體不限于液體，而是可W包括液體W及氣體。因而，例如，在形成包 括水性溶劑（諸如水）的液滴時，可W預期諸多有機化合物，諸如四氯化碳、氯仿、環(huán)己焼、 1,2-二氯己焼、二氯甲焼、己離、二甲基甲醜胺、己酸己醋、庚焼、己焼、甲基叔了基離、戊焼、 甲苯、2, 2, 4-H甲基戊焼等。各種相互不可溶的溶劑系統(tǒng)對于本領域技術人員是公知的 (參見例如表1)。在另一實例中，包含生理正常量的溶質(zhì)的水性緩沖劑液滴可W產(chǎn)生于包 含高濃度的藏糖的稠密水性緩沖劑中。在又一實例中，包含生理正常量的溶質(zhì)的水性緩沖 劑液滴可W產(chǎn)生于包含生理正常量的溶質(zhì)的第二水性緩沖劑中，其中兩個緩沖劑通過層流 分開。在又一實例中，流體液滴可W產(chǎn)生于氣體中，諸如氮氣或者空氣。
[0067] 表1示出彼此混溶的或者不混溶的各種溶劑。左欄的溶劑與右欄的溶劑不混合， 除非另有說明。
[0068]
【權利要求】
1. 移動可控量的流體的方法，其包括： 在第一流體中生成空化泡， 其中所述空化泡向一部分所述第一流體施加足夠的速率以移動可控體積的與所述第 一流體可操作地聯(lián)接的第二流體， 其中所述第二流體的可控體積為約1微升或更少；以及 其中所述空化泡的持續(xù)時間為約1毫秒或更少。
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述第一流體和所述第二流體處于流體連通。
3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中柔性膜介入所述第一流體和所述第二流體之間。
4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述第一和第二流體是不混溶的。
5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述空化泡是通過用脈沖激光器輻射一定體積的 所述第一流體而生成的。
6. 根據(jù)權利要求5所述的方法，其還包括使用控制器控制所述第二流體的可控體積的 步驟，所述控制器調(diào)節(jié)以下至少之一：由所述脈沖激光器發(fā)出的脈沖的發(fā)生時序、由所述脈 沖激光器發(fā)出的脈沖的發(fā)生頻率、由所述脈沖激光器發(fā)出的脈沖的波長、由所述脈沖激光 器發(fā)出的脈沖的能量、以及由所述脈沖激光器發(fā)出的脈沖的標的或位置。
7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其還包括以至少IOOOHz的頻率生成多個分開的額外空 化泡。
8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述第二流體的可控體積為約500納升或更少。
9. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述第二流體的可控體積為約200pL或更少。
10. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中以IkHz或更高的頻率重復所述方法。
11. 用于在設備中生成液滴的方法，其包括： 提供 包括第一流體的第一流體路徑； 包括第二流體的第二流體路徑；以及 使所述第一流體路徑流體地聯(lián)接至所述第二流體路徑的開口；以及 在所述第一流體路徑中生成空化泡，其中所述空化泡向一部分所述第一流體施加足夠 的速率以擠壓所述第一流體的液滴經(jīng)過所述開口并進入所述第二流體路徑。
12. 根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述第一流體和所述第二流體是不混溶的流 體。
13. 根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述開口構(gòu)造為噴嘴。
14. 根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述空化泡是通過用脈沖激光器輻射一定體積 的所述第一流體而生成的。
15. 根據(jù)權利要求14所述的方法，其還包括選擇激光脈沖的強度、持續(xù)時間、波長和位 置中的至少之一,從而產(chǎn)生期望體積的液滴。
16. 用于在設備中生成液滴的方法，其包括： 提供 包括第一流體的第一流體路徑； 包括第二流體的第二流體路徑，所述第二流體路徑與所述第一流體路徑流體連通； 包括第三流體的第三流體路徑；和 使所述第二流體路徑流體地聯(lián)接至所述第三流體路徑的開口；以及 在所述第一流體路徑中生成空化泡，其中所述空化泡向一部分所述第二流體施加足夠 的速率以擠壓所述第二流體的液滴經(jīng)過所述開口并進入所述第三流體路徑。
17. 根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述第二流體和所述第三流體是不混溶的流 體。
18. 根據(jù)權利要求16所述的方法，其還包括監(jiān)控所述第二流體路徑，并且將通過所述 監(jiān)控生成的數(shù)據(jù)傳遞至控制器。
19. 根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述第二流體還包括顆粒。
20. 根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述第二流體還包括細胞。
21. 根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述開口構(gòu)造為噴嘴。
22. 根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述空化泡是通過輻射一定體積的所述第一流 體而生成的。
23. 根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述輻射是通過控制器引發(fā)的。
24. 根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述輻射是激光脈沖。
25. 根據(jù)權利要求24所述的方法，其還包括選擇以下至少之一的步驟：由脈沖激光器 發(fā)出的脈沖的發(fā)生時序、由脈沖激光器發(fā)出的脈沖的發(fā)生頻率、由脈沖激光器發(fā)出的脈沖 的波長、由脈沖激光器發(fā)出的脈沖的能量、以及由脈沖激光器發(fā)出的脈沖的標的或位置。
26. 用于在設備中生成液滴的方法，其包括： 提供 包括第一流體的第一流體路徑， 包括第二流體的第二流體路徑， 包括第三流體的第三流體路徑， 介于所述第一流體路徑和所述第二流體路徑之間的柔性膜，和 在所述第二流體路徑和所述第三流體路徑之間的開口；以及 在所述第一流體路徑中生成空化泡，其使一部分所述柔性膜彈性變形而進入所述第二 流體路徑，其中所述柔性膜的所述部分的彈性變形向一部分所述第二流體施加足夠的速率 以擠壓所述第二流體的液滴經(jīng)過所述開口并進入所述第三流體路徑。
27. 根據(jù)權利要求26所述的方法，其中所述第二流體和所述第三流體是不混溶的流 體。
28. 根據(jù)權利要求26所述的方法，其還包括監(jiān)控所述第二流體路徑中的流體并且將通 過所述監(jiān)控生成的數(shù)據(jù)傳遞至控制器的步驟。
29. 根據(jù)權利要求28所述的方法，其中所述控制器調(diào)節(jié)以下至少之一：由脈沖激光器 發(fā)出的脈沖的發(fā)生時序、由脈沖激光器發(fā)出的脈沖的發(fā)生頻率、由脈沖激光器發(fā)出的脈沖 的波長、由脈沖激光器發(fā)出的脈沖的能量、以及由脈沖激光器發(fā)出的脈沖的標的或位置。
30. 用于生成液滴的設備，其包括： 第一流體路徑； 第二流體路徑； 在所述第一流體路徑和所述第二流體路徑之間的開口，所述開口經(jīng)布置以使得所述第 一流體路徑中的流體中的泡的形成誘發(fā)有效量的力，從而將所述流體的液滴從所述第一流 體路徑通過所述開口擠入所述第二流體路徑；以及 聯(lián)接至能量源的控制器，其可操作地構(gòu)造為引起能量源引導能量，所述能量誘發(fā)在所 述第一流體路徑中的一個或多個泡的暫時形成。
31. 根據(jù)權利要求30所述的設備，其中所述泡是空化泡。
32. 根據(jù)權利要求30所述的設備，其中所述開口構(gòu)造為噴嘴。
33. 根據(jù)權利要求30所述的設備，其中所述能量源是脈沖激光器。
34. 根據(jù)權利要求30所述的設備，其中所述控制器構(gòu)造為調(diào)節(jié)液滴的體積作為以下至 少之一的函數(shù)：由所述脈沖激光器發(fā)出的脈沖的發(fā)生時序、由所述脈沖激光器發(fā)出的脈沖 的發(fā)生頻率、由所述脈沖激光器發(fā)出的脈沖的波長、由所述脈沖激光器發(fā)出的脈沖的能量、 以及由所述脈沖激光器發(fā)出的脈沖的標的或位置。
35. 用于生成液滴的設備，其包括： 第一流體路徑； 第二流體路徑； 第二流體路徑； 介入所述第一流體路徑和所述第二流體路徑之間的柔性膜，所述柔性膜經(jīng)布置以使得 所述第一流體路徑中的流體中的泡的形成誘發(fā)力，所述力使一部分所述柔性膜彈性變形； 在所述第二流體路徑和所述第三流體路徑之間的開口，所述開口經(jīng)布置以使得一部分 所述柔性膜的彈性變形誘發(fā)對第二流體的力，從而將所述第二流體的液滴從所述第二流體 路徑通過所述開口擠入所述第三流體路徑；以及 可操作地構(gòu)造為引導能量的控制器，所述能量誘發(fā)在所述第一流體路徑中的流體中的 泡的暫時形成。
36. 根據(jù)權利要求35所述的設備，其中所述控制器允許在可編程時序下引導所述能 量。
37. 根據(jù)權利要求35所述的設備，其中所述控制器調(diào)節(jié)以下至少之一：由脈沖激光器 發(fā)出的脈沖的發(fā)生時序、由脈沖激光器發(fā)出的脈沖的發(fā)生頻率、由脈沖激光器發(fā)出的脈沖 的波長、由脈沖激光器發(fā)出的脈沖的能量、以及由脈沖激光器發(fā)出的脈沖的標的或位置。
38. 根據(jù)權利要求35所述的設備，其中所述泡是空化泡。
39. 根據(jù)權利要求35所述的設備，其還包括監(jiān)控器，所述監(jiān)控器構(gòu)造為監(jiān)控所述第二 或者第三流體路徑，并且還構(gòu)造為將數(shù)據(jù)從所述監(jiān)控器傳遞至所述控制器。
40. 根據(jù)權利要求39所述的設備，其中所述控制器還構(gòu)造為控制指定體積的所述第二 流體進入所述第三流體路徑，所述指定體積至少部分地由來自所述監(jiān)控器的數(shù)據(jù)確定。
【文檔編號】G01N15/14GK104321652SQ201380016299
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年2月8日 優(yōu)先權日:2012年2月9日
【發(fā)明者】邱培鈺, 吳婷翔, 樸成用, 邁克爾·A·泰特爾 申請人:加利福尼亞大學董事會
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