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涂覆阻擋涂層的納米結(jié)構(gòu)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包括納米結(jié)構(gòu)的裝置，其中所述納米結(jié)構(gòu)由導(dǎo)電材料制成并且其中所述納米結(jié)構(gòu)由阻擋涂層覆蓋，該阻擋涂層包含Ti、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物，厚度至少為約1nm，其中通過原子層沉積(ALD)來沉積所述阻擋涂層。本發(fā)明還涉及在這種裝置中檢測目標(biāo)化合物的方法以及這種裝置用于表面特異性地產(chǎn)生倏逝場、測量介質(zhì)的介電性能、檢測目標(biāo)化合物的存在或濃度、確定目標(biāo)化合物的一級(jí)結(jié)構(gòu)、確定目標(biāo)化合物與對照值的偏差、擴(kuò)增目標(biāo)化合物或監(jiān)測目標(biāo)化合物的擴(kuò)增的用途。此外，本發(fā)明涉及制造包括納米結(jié)構(gòu)的裝置的方法，該納米結(jié)構(gòu)允許通過產(chǎn)生倏逝場進(jìn)行表面特異性的檢測或允許介電傳感，該方法包括通過原子層沉積(ALD)在諸如鋁的導(dǎo)電材料上沉積厚度至少為約1nm的Ti、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物阻擋涂層。
【專利說明】涂覆阻擋涂層的納米結(jié)構(gòu)

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及包括納米結(jié)構(gòu)的裝置，其中所述納米結(jié)構(gòu)由導(dǎo)電材料制成并且其中所述納米結(jié)構(gòu)由阻擋涂層覆蓋，該阻擋涂層包含T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi 和 / 或 Mg 氧化物,厚度至少為約 lnm,其中通過原子層沉積(ALD)來沉積所述阻擋涂層。本發(fā)明還涉及在該裝置中檢測目標(biāo)化合物的方法以及該裝置用于表面特異性地產(chǎn)生倏逝場、測量介質(zhì)的介電性能、檢測目標(biāo)化合物的存在或濃度、確定目標(biāo)化合物的一級(jí)結(jié)構(gòu)、確定目標(biāo)化合物與對照值的偏差、擴(kuò)增目標(biāo)化合物或監(jiān)測目標(biāo)化合物的擴(kuò)增的用途。此外，本發(fā)明涉及包含納米結(jié)構(gòu)的裝置的制造方法，該納米結(jié)構(gòu)允許通過產(chǎn)生倏逝場進(jìn)行表面特異性的檢測或允許介電傳感，該方法包括通過原子層沉積(ALD)在諸如鋁的導(dǎo)電材料上沉積厚度至少為約lnm的T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi 和 / 或 Mg氧化物阻擋涂層。

【背景技術(shù)】
[0002]熒光檢測在生物裝置及診斷裝置中是測量并且量化樣本中類似蛋白質(zhì)等生物實(shí)體的存在的最常用技術(shù)。通常，通過特異性捕獲分子將目標(biāo)實(shí)體選擇性地結(jié)合到基底表面來進(jìn)行熒光檢測。例如，目標(biāo)可以通過熒光分子標(biāo)記，并且通過將表面上的熒光相對于來自周圍環(huán)境(例如體相流體、體相基底等)的熒光背景進(jìn)行測量來識(shí)別目標(biāo)的存在。取決于分析挑戰(zhàn)，即使在單一分子水平以及大的表面積上，該檢測也必須以高空間分辨率以及高靈敏度實(shí)現(xiàn)。實(shí)時(shí)觀測要求表面選擇性的檢測。包括波導(dǎo)或開口(aperture)的納米光子結(jié)構(gòu)通過在導(dǎo)電材料制成的結(jié)構(gòu)之間產(chǎn)生倏逝場而可以檢測這種表面特異性。因此，納米光子結(jié)構(gòu)是基于熒光的檢測的一大進(jìn)步，該基于熒光的檢測在生物裝置及診斷裝置中目前是測量并且量化生物實(shí)體的存在的最常用技術(shù)。
[0003]典型地，這種需要具有高縱橫比的納米結(jié)構(gòu)由鋁制成，因?yàn)殇X的各向異性蝕刻允許在經(jīng)濟(jì)的條件下制造高縱橫比特征。替代材料包括金和其他導(dǎo)電材料。
[0004]遺憾的是，許多生物反應(yīng)及檢驗(yàn)要求特定的緩沖系統(tǒng)，該緩沖系統(tǒng)包括，除其他夕卜，高鹽濃度或者易于與納米結(jié)構(gòu)表面反應(yīng)并導(dǎo)致納米結(jié)構(gòu)降解的其他化學(xué)物質(zhì)。特別地，鋁表面在高pH下相當(dāng)容易受損。由于納米結(jié)構(gòu)低于lym的小尺寸以及在所要求的環(huán)境中優(yōu)選材料的變質(zhì)傾向，需要對納米結(jié)構(gòu)進(jìn)行有效保護(hù)。根據(jù)US 2010/0252751，各向同性地涂覆的諸如Si02或Si3N4等介電材料可以用作納米結(jié)構(gòu)的阻擋涂層材料。涂層材料必須是保形的，即必須從各個(gè)側(cè)面保護(hù)該納米結(jié)構(gòu)并且應(yīng)該導(dǎo)致無針孔的覆蓋。同時(shí)，該涂層不應(yīng)該太厚以允許目標(biāo)分子接近倏逝場。但是，人們發(fā)現(xiàn)如US 2010/0252751中所述的硅基涂層在具有所要求的厚度時(shí)并沒有針對緩沖腐蝕提供防護(hù)。
[0005]因此，需要開發(fā)改進(jìn)的納米結(jié)構(gòu)阻擋涂層，該阻擋涂層在生物測定期間提供有效的緩沖腐蝕防護(hù)并且可以進(jìn)行熟練的倏逝場成像。
[0006]發(fā)明目的及
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明解決了這些需求并且提供包含涂覆阻擋涂層的納米結(jié)構(gòu)的裝置、該裝置的用途以及該裝置的生產(chǎn)方法。上述目的特別通過包括納米結(jié)構(gòu)的裝置來實(shí)現(xiàn)，其中所述納米結(jié)構(gòu)由導(dǎo)電材料制成并且其中所述納米結(jié)構(gòu)由阻擋涂層覆蓋，該阻擋涂層包含T1、Zr、Hf λ Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物，厚度至少為約lnm，并且其中通過原子層沉積(ALD)來沉積所述阻擋涂層。特別地，人們發(fā)現(xiàn)迄今為止所描述的阻擋涂層(其薄到足以受益于倏逝場進(jìn)行納米結(jié)構(gòu)的表面特異性檢測)在具有低于20nm的厚度時(shí)保護(hù)作用不夠好。推測這種行為是由涂層中的針孔和/或這些層上的其他缺陷所導(dǎo)致。因此，在對相應(yīng)涂覆的納米結(jié)構(gòu)暴露以后，將該納米結(jié)構(gòu)暴露于緩沖溶液，例如檸檬酸鈉緩沖液，導(dǎo)致了納米結(jié)構(gòu)的降解。另一方面，如果 T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr或W氧化物，特別是Hf氧化物，通過原子層沉積以約為lnm或更厚的厚度沉積到納米結(jié)構(gòu)上，這允許有效的倏逝場成像，那么該納米結(jié)構(gòu)可以暴露于幾種高鹽緩沖液而不會(huì)喪失功能。尤其發(fā)現(xiàn)Η--2涂層的約2nm的最優(yōu)厚度允許從包括納米結(jié)構(gòu)的裝置獲得最高的信號(hào)和最高的信號(hào)背景比。這一發(fā)現(xiàn)允許將這種涂覆阻擋涂層的納米結(jié)構(gòu)作為納米光子結(jié)構(gòu)用于通過產(chǎn)生倏逝場進(jìn)行表面特異性的檢測，或者允許將這種涂覆阻擋涂層的納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)這種納米結(jié)構(gòu)作為電極用于測量裝置周圍介質(zhì)的介電性能。因此，目前提供的方法有效地將倏逝場成像和納米尺度電極檢測的優(yōu)點(diǎn)與眾多和生物測定或基于緩沖液的反應(yīng)測定相聯(lián)系的可能性結(jié)合在一起。
[0008]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的裝置包含導(dǎo)電材料鋁。此外或者替代地，阻擋涂層優(yōu)選包含Hf氧化物。
[0009]在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文上面定義的裝置適于生物測定。此外或者替代地，由阻擋涂層覆蓋的所述結(jié)構(gòu)優(yōu)選耐液體離子、鹽和/或清潔劑溶液的降解，所述溶液例如為緩沖溶液。
[0010]在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文上述的裝置，其中由阻擋涂層覆蓋的所述納米結(jié)構(gòu)包含允許與生物分子化學(xué)偶聯(lián)的化學(xué)官能團(tuán)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化學(xué)官能團(tuán)來自于與雙官能有機(jī)硅烷的反應(yīng)。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化學(xué)官能團(tuán)是醛官能團(tuán)、伯胺官能團(tuán)、仲胺官能團(tuán)、羧基官能團(tuán)或環(huán)氧化物官能團(tuán)。在進(jìn)一步任選的實(shí)施方案中，所述納米結(jié)構(gòu)偶聯(lián)到生物分子。
[0011]在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本文上述的所述納米結(jié)構(gòu)為納米光子結(jié)構(gòu)，并且包括所述納米光子結(jié)構(gòu)的裝置允許通過在所述納米光子結(jié)構(gòu)的開口中產(chǎn)生倏逝場進(jìn)行表面特異性的檢測。
[0012]在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，由阻擋涂層覆蓋的所述納米光子結(jié)構(gòu)形成、構(gòu)成、包括、或者形成部分的線柵、多條線、多條纖維、一個(gè)網(wǎng)或多個(gè)網(wǎng)或者它們的組合。此夕卜，所述納米光子結(jié)構(gòu)優(yōu)選具有低于光的光學(xué)分辨率的特征尺寸。
[0013]在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文上述的裝置包括納米尺度的開口，該開口尺寸在至少一個(gè)方向上小于光的光學(xué)分辨率。
[0014]在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)所述納米結(jié)構(gòu)形成、構(gòu)成、包括、或者形成部分的用于測量所述納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)周圍介質(zhì)的介電性能的電極。
[0015]在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述裝置為測序裝置、熒光檢測器或者用于檢測核酸或蛋白質(zhì)的微陣列。
[0016]在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及在本文上述的裝置中檢測目標(biāo)化合物的方法，該方法包括以下步驟:
[0017](a)發(fā)出具有波長的光束或輻射，該光束或輻射優(yōu)選通過載體在所述裝置入射；
[0018](b)響應(yīng)于在所述裝置入射的輻射，通過所述裝置提供倏逝場；以及
[0019](c)響應(yīng)于所述入射的輻射，檢測存在于所述裝置中的所述目標(biāo)化合物發(fā)出的輻射。
[0020]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及在本文上述的裝置中檢測目標(biāo)化合物的方法，該方法包括以下步驟:
[0021](a)向所述裝置的納米電極施加具有限定幅值及頻率的交變電場；以及
[0022](b)響應(yīng)于所述裝置中目標(biāo)化合物的存在和/或量來檢測幅值和/或頻率的變化。
[0023]在又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及本文上述的裝置的用途，其用于(i)表面特異性地產(chǎn)生倏逝場，(?)測量介質(zhì)的介電性能，(iii)檢測目標(biāo)化合物的存在或濃度，(iv)確定目標(biāo)化合物的一級(jí)結(jié)構(gòu)，(v)確定目標(biāo)化合物與對照值的偏差，(Vi)擴(kuò)增目標(biāo)化合物或(Vii)監(jiān)測目標(biāo)化合物的擴(kuò)增。
[0024]在本文上述的所述方法或用途的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述目標(biāo)化合物為分子，比如核酸分子，例如DNA分子、RNA分子、寡聚核酸分子或核苷酸、蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、糖、脂質(zhì)或離子。
[0025]在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，本文上述的所述方法或用途包括核酸序列的確定、基因突變或mRNA表達(dá)的確定或者多重定量聚合酶鏈反應(yīng)(q-PCR)。
[0026]最后，在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及制造包含納米結(jié)構(gòu)的裝置的方法，該納米結(jié)構(gòu)允許通過產(chǎn)生倏逝場進(jìn)行表面特異性的檢測或允許介電傳感，其中所述納米結(jié)構(gòu)由導(dǎo)電材料制成并且其中所述納米結(jié)構(gòu)由阻擋涂層覆蓋，該阻擋涂層包含T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi 和 / 或 Mg 氧化物，所述裝置適于生物測定；
[0027]該方法包括通過原子層沉積(ALD)在諸如鋁的導(dǎo)電材料上沉積厚度至少為約lnm的 T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物阻擋涂層。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包括或任選地包括添加一種或多種允許與生物分子化學(xué)偶聯(lián)的化學(xué)官能團(tuán)，優(yōu)選地通過與雙官能有機(jī)硅烷進(jìn)行反應(yīng)來添加，更優(yōu)選地通過添加醛官能團(tuán)、伯胺官能團(tuán)、仲胺官能團(tuán)、羧基官能團(tuán)或環(huán)氧化物官能團(tuán)來添加。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括或任選地進(jìn)一步包括將所述化學(xué)官能團(tuán)與一種或多種生物分子偶聯(lián)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0028]圖1示出了倏逝場成像或倏逝場檢測的原理設(shè)置(principle setup)。
[0029]圖2示出了在5xSSC緩沖溶液中約40分鐘后開始鋁降解。線柵涂覆有5nm的氮化硅。
[0030]圖3展示的是具有厚阻擋涂層的線柵的SEM圖?？梢钥闯?，該阻擋涂層減少了柵線間生物分子的接近間隙并且將底部提升出倏逝場。這導(dǎo)致性能大幅降低。
[0031]圖4示出了使用替代涂層材料的實(shí)驗(yàn)結(jié)果?？梢钥闯觯斜环Q作覆蓋層的阻擋涂層導(dǎo)致了降解或蝕刻。
[0032]圖5A和5B示出了線柵表面兩個(gè)不同探針的熒光信號(hào)，這兩個(gè)不同的探針被噴墨印刷在具有不同厚度的Hf02涂層的線柵上，如圖中所示。探針之間的不同之處在于印刷時(shí)使用的緩沖溶液組合物不同。
[0033]圖6示出了使用聚焦激發(fā)光束對不帶納米光子結(jié)構(gòu)的光學(xué)設(shè)置(左)和帶納米光子結(jié)構(gòu)的光學(xué)設(shè)置(右)進(jìn)行比較。納米光子結(jié)構(gòu)將激發(fā)光限制到納米結(jié)構(gòu)之間的小體積。
具體實(shí)施方案
[0034]本發(fā)明涉及包括納米結(jié)構(gòu)的裝置，其中所述納米結(jié)構(gòu)由導(dǎo)電材料制成并且其中所述納米結(jié)構(gòu)由阻擋涂層覆蓋，該阻擋涂層包含T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi 和 / 或 Mg 氧化物,厚度至少為約 lnm。
[0035]雖然將參照具體實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行說明，但這種說明不應(yīng)該以限制的意義來理解。
[0036]在對本發(fā)明的示例性實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)說明之前，先給出用于理解本發(fā)明的重要定義。
[0037]如本說明書和所附的權(quán)利要求中所使用的，“a”和“an”的單數(shù)形式也包括各自的復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有明確說明。
[0038]在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“約”和“大致”表示本領(lǐng)域技術(shù)人員理解仍然保證所討論特征的技術(shù)效果的精確度區(qū)間。該術(shù)語通常表示和所示數(shù)值具有±20%、優(yōu)選±15%、更優(yōu)選±10%以及甚至更優(yōu)選±5%的偏差。
[0039]應(yīng)當(dāng)理解的是，術(shù)語“包括”不是限制性的。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“由......組成(consisting of) ”被認(rèn)為是術(shù)語“包括(comprising of) ”的優(yōu)選的體現(xiàn)。如果在下文中將組定義為包括至少一定數(shù)量的實(shí)施方案，這意味著還包括優(yōu)選僅由這些實(shí)施方案構(gòu)成的組。
[0040]此外，說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語“第一”、“第二”、“第三”或者“(a) ”、“ (b) ”、
“ (c) ”、“ (d) ”等是用于在相似元件間進(jìn)行區(qū)分并且不一定是用于描述先后順序或時(shí)間順序。應(yīng)當(dāng)理解的是，如此使用的術(shù)語在適當(dāng)?shù)那闆r下可以互換，并且本文描述的本發(fā)明實(shí)施方案能夠以不同于本文所述或所示的其他順序進(jìn)行操作。
[0041]在術(shù)語“第一”、“第二”、“第三”或者“(a) ”、“ (b) ”、“ (c) ”、“ (d) ”、等涉及方法或用途或檢驗(yàn)的步驟這種情況下，步驟之間沒有時(shí)間連貫性或時(shí)間間隔連貫性，即，可以同時(shí)進(jìn)行這些步驟或者這些步驟之間可以有幾秒鐘、幾分鐘、幾小時(shí)、幾天、幾周、幾個(gè)月甚至幾年的時(shí)間間隔，除非另外在本文上面或下面提出的申請中另有說明。
[0042]應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明不限于本文所述的特定方法、方案、試劑等，因?yàn)檫@些可以變化。還應(yīng)當(dāng)理解的是，本文使用的術(shù)語僅用于描述具體實(shí)施方案的目的，并且不是為了限制僅由所附權(quán)利要求限制的本發(fā)明的范圍。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。
[0043]如上面已經(jīng)提出的，本發(fā)明在一個(gè)方面涉及包括納米結(jié)構(gòu)的裝置，其中所述納米結(jié)構(gòu)由導(dǎo)電材料制成并且其中所述納米結(jié)構(gòu)由阻擋涂層覆蓋，該阻擋涂層包含T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi 和/或Mg氧化物，厚度至少為約lnm，其中通過原子層沉積(ALD)來沉積所述阻擋涂層。
[0044]本文使用的術(shù)語“裝置”是指結(jié)構(gòu)，例如容器(receptacle)、室或容器(container)、或儀器、或儀器的一部分或系統(tǒng)的一部分，該結(jié)構(gòu)允許或適于執(zhí)行反應(yīng)，特別是涉及化學(xué)實(shí)體和/或生物實(shí)體的分子反應(yīng)。該裝置可以相應(yīng)地配備有例如一個(gè)或多個(gè)進(jìn)口和/出口元件，所述裝置可以包括一個(gè)或多個(gè)表面，例如反應(yīng)性表面或具有特定功能的表面，所述裝置可以包括反應(yīng)區(qū)、洗滌區(qū)、混合區(qū)、等待區(qū)、測量區(qū)、廢料區(qū)、儲(chǔ)區(qū)、再收集區(qū)或再生區(qū)等或者它們的任意子部分或組合。該裝置進(jìn)一步可以包括這些元件之間的連接件，例如管件或接頭；和/或該裝置可以包括儲(chǔ)存器和儲(chǔ)藏室，用于液體、流體、化學(xué)物質(zhì)、成分、樣本或任意其他將在該裝置中使用的實(shí)體。優(yōu)選地，所述裝置可以包括反應(yīng)區(qū)，其中所述反應(yīng)區(qū)包括一個(gè)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)。這種“反應(yīng)區(qū)”可以是僅包括入口和/或出口結(jié)構(gòu)的密閉的實(shí)體，該入口和/或出口結(jié)構(gòu)相較于該反應(yīng)區(qū)的尺寸具有小尺寸，并且該反應(yīng)區(qū)可以理解為“反應(yīng)室”，或者該反應(yīng)區(qū)可以是與裝置或系統(tǒng)中存在的其他實(shí)體自由或半自由連接的開放結(jié)構(gòu)。該反應(yīng)區(qū)可以適合涉及化學(xué)實(shí)體和/或生物實(shí)體的分子反應(yīng)，或者在某些實(shí)施方案中可以配備或包括允許反應(yīng)在所述實(shí)體中進(jìn)行的元件?？梢栽诜磻?yīng)區(qū)設(shè)置或調(diào)整一個(gè)或多個(gè)參數(shù)以適合反應(yīng)進(jìn)行。例如，可以將反應(yīng)區(qū)的溫度調(diào)整到本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適當(dāng)值。該值可以在很大程度上取決于待選擇的任意目標(biāo)化合物或?qū)嶓w以及進(jìn)行的反應(yīng)或相互作用類型，并且該值可以不同，這取決于反應(yīng)物類型、反應(yīng)類別、所設(shè)想的速度、反應(yīng)終點(diǎn)這些考慮以及其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的參數(shù)。允許反應(yīng)進(jìn)行的元件可以是基底、化學(xué)實(shí)體陣列、生物化學(xué)實(shí)體陣列、生物實(shí)體陣列或其他實(shí)體陣列、催化劑等。此外，反應(yīng)區(qū)可以由適合測量或移動(dòng)活動(dòng)的區(qū)域構(gòu)成，例如該反應(yīng)區(qū)可以包括允許減小密閉空間的可移動(dòng)表面，和/或該反應(yīng)區(qū)可以包括導(dǎo)電區(qū)或電容區(qū)等，和/或該反應(yīng)區(qū)可以包括一個(gè)或多個(gè)允許光學(xué)檢測的透明表面。在某些實(shí)施方案中，該反應(yīng)區(qū)(react1n)的尺寸和/或形狀可以適應(yīng)上面所示的功能之一。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述裝置可以額外地或替代地包括一個(gè)或多個(gè)檢測區(qū)。該區(qū)可以與其他區(qū)特別是反應(yīng)區(qū)相同，或者該區(qū)可以與其他區(qū)例如反應(yīng)區(qū)或混合區(qū)等分離。該檢測區(qū)可以包括檢測器元件，例如用于電學(xué)和/光學(xué)檢測反應(yīng)產(chǎn)物、反應(yīng)結(jié)果，或檢查反應(yīng)步驟是否已經(jīng)結(jié)束。這些區(qū)可以包括，例如導(dǎo)電區(qū)或電容區(qū)等，或者它們可以包括一個(gè)或多個(gè)允許對例如反應(yīng)結(jié)果(例如標(biāo)記反應(yīng)等的性能或強(qiáng)度)進(jìn)行光學(xué)檢測的透明表面。例如，所述檢測區(qū)可以包括本文所述的一個(gè)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)。
[0045]在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，所述裝置可以額外地或替代地包括用于控制和/或調(diào)節(jié)溫度的加熱模塊或調(diào)節(jié)單元，例如加熱區(qū)，其中可以將溫度恒定地保持在期望值，或者可以取決于反應(yīng)類型或反應(yīng)周期等將溫度設(shè)置成期望值。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述裝置可以額外地或替代地包括冷卻模塊，例如冷卻區(qū)，其中可以將溫度恒定地保持在期望值，或者可以取決于反應(yīng)類型或反應(yīng)周期等將溫度設(shè)置成期望值。這些區(qū)還可以進(jìn)一步配備有允許測量溫度變化或溫度梯度的適合的傳感器元件。
[0046]此外或替代地，所述裝置可以包括允許改變其他參數(shù)(比如帶電實(shí)體的存在、離子的存在等)的單元、元件或設(shè)備，或者可以傳遞機(jī)械或剪切力等。例如，該元件可以適合產(chǎn)生電流或電泳流，該元件可以適合提供特定pH或化學(xué)實(shí)體或物理實(shí)體的特定存在，例如某些酸、鹽、離子、溶劑等的存在，和/或該元件可以適合提供有力的介質(zhì)移動(dòng)。上述額外設(shè)備中的任意一種可以用在裝置的任何部分，比如反應(yīng)區(qū)或反應(yīng)室。
[0047]在進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，所述裝置可以額外地或替代地包括允許對流速值、速度值或密度值、一種狀態(tài)向另一種狀態(tài)的轉(zhuǎn)變、試劑的存在或不存在等進(jìn)行檢測的模塊。
[0048]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述裝置可以設(shè)置在載體或載體結(jié)構(gòu)上。例如，這種載體可以由玻璃或塑料材料組成，包含玻璃或塑料材料，或基本上包含玻璃或塑料材料。適合的塑料材料可以是例如聚苯乙烯或聚碳酸酯。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，優(yōu)選地所述載體材料是透明的，例如包含透明玻璃或塑料材料。所述載體材料可以進(jìn)一步存在或構(gòu)成上述裝置的單元，例如壁結(jié)構(gòu)、管件或接頭等。
[0049]本文使用的術(shù)語“納米結(jié)構(gòu)”是指納米尺度的三維結(jié)構(gòu)，例如在每個(gè)方向都具有約0.5nm至約lOOnm的尺寸，該三維結(jié)構(gòu)存在于所述裝置內(nèi)或所述裝置上面，或者構(gòu)成所述裝置的一個(gè)或多個(gè)區(qū)，例如反應(yīng)區(qū)或檢測區(qū)。在具體實(shí)施方案中，納米結(jié)構(gòu)可以在一個(gè)或兩個(gè)方向上具有0.5nm至約lOOnm的尺寸，并且在第三方向上具有微米或毫米范圍的尺寸，例如約1 μ m至約lmm、10mm、50mm或更多毫米。該結(jié)構(gòu)可以包括任意適合的三維形狀。它可以是線狀、有角度的形狀或彎曲形狀、曲線形狀、圓形或它們的組合或混合形狀。該結(jié)構(gòu)可以優(yōu)選地構(gòu)成線狀或彎曲形狀的長條或壁。該結(jié)構(gòu)可以進(jìn)一步構(gòu)成扁平層的裂縫或開口。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該結(jié)構(gòu)可以包括一個(gè)或多個(gè)圓形、橢圓形或矩形的開口、間隙或凹處(pocket)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該結(jié)構(gòu)可以平行于層或載體，或者可以在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)方向或軸線上相對于層或載體傾斜。該納米結(jié)構(gòu)可以以周期性方式進(jìn)行設(shè)置，例如包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)方向或軸線上的重復(fù)單元。替代地，該納米結(jié)構(gòu)可以以非周期性或準(zhǔn)周期性的方式設(shè)置，例如包括具有增加或減少尺寸或距離的重復(fù)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該納米結(jié)構(gòu)可以在載體或底層(ground layer)上以單一層設(shè)置，或者該納米結(jié)構(gòu)可以以多層形式設(shè)置。多個(gè)層可以包括具有偏移或移位的相同納米結(jié)構(gòu)的層。在替代實(shí)施方案中，多個(gè)層可以包括具有基本上不同的納米結(jié)構(gòu)的層。
[0050]本文使用的術(shù)語“導(dǎo)電材料”是指含有可移動(dòng)電荷的材料。本發(fā)明設(shè)想的這種材料的實(shí)例為銅(Cu)、金(Au)、銀(Ag)、鉻(Cr)、鉬(Pt)、鎳(Ni)、鈀(Pd)和鋁(A1)。優(yōu)選地所述納米結(jié)構(gòu)由鋁(A1)組成，包含鋁(A1)，或基本包含鋁(A1)。
[0051 ] 導(dǎo)電材料的納米結(jié)構(gòu)可以由阻擋涂層覆蓋。術(shù)語“阻擋涂層”是指涂層或表面層，其覆蓋裝置上或裝置內(nèi)的納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)，例如裝置上存在的所有納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)由阻擋涂層覆蓋。裝置內(nèi)或裝置上的納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)可以被完全覆蓋或基本完全覆蓋。優(yōu)選地，該阻擋涂層在納米結(jié)構(gòu)的所有可觸及部分上進(jìn)行同樣地涂覆。在具體實(shí)施方案中，該涂層可以基本上同樣地涂覆(spread)，或者該涂層在納米結(jié)構(gòu)的所有部分上和/或裝置上或裝置內(nèi)存在的所有納米結(jié)構(gòu)上可以不完全同樣地涂覆。例如，位于裝置末端的納米結(jié)構(gòu)可以涂覆更少或更多的阻擋涂層。此外，納米結(jié)構(gòu)的某些段可以涂覆比其他段少的阻擋涂層，納米結(jié)構(gòu)的某些段可以涂覆比其他段多的阻擋涂層。例如，納米結(jié)構(gòu)的突出段可以覆蓋比凹陷段多的阻擋涂層。在進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，所述裝置可以包括完全沒有阻擋涂層的段。這些段可以預(yù)先確定或特別設(shè)計(jì)?？梢酝ㄟ^用于提供所述涂層的方法來確定和/或調(diào)整納米結(jié)構(gòu)的覆蓋以及所述覆蓋的均勻性。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，阻擋涂層可以包括單一均勻?qū)印Ｔ谄渌麑?shí)施方案中，阻擋涂層可以由多個(gè)層組成。這些層可以相同、基本相同或不同。不同的層可以包含例如不同的材料，可以具有不同的物理和/或化學(xué)性質(zhì)，可以具有不同的厚度，和/或可以已經(jīng)通過不同的方法或沉積過程等提供。多個(gè)層可以進(jìn)一步包括層組合的重復(fù)，例如層1加層2的重復(fù)，或者層1加層2加層3的重復(fù)。例如，這些層組合可以存在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次。
[0052]阻擋涂層可以包含適合的介電材料，基本包含適合的介電材料，或者由適合的介電材料組成。優(yōu)選地，阻擋涂層包含可以通過適合的方法施加到納米結(jié)構(gòu)的介電材料。更優(yōu)選地，阻擋涂層可以包含通過原子層沉積(ALD)施加的介電材料，基本包含通過原子層沉積(ALD)施加的介電材料，或由通過原子層沉積(ALD)施加的介電材料組成。阻擋涂層材料的實(shí)例包括Ti氧化物、Zr氧化物、Hf氧化物、Nb氧化物、Ta氧化物、Mo氧化物、Sc氧化物、Y氧化物、Ge氧化物、La氧化物、Ce氧化物、Pr氧化物、Nd氧化物、Sm氧化物、Eu氧化物、Gd氧化物、Dy氧化物、Ho氧化物、Er氧化物、Tm氧化物、Yb氧化物、Lu氧化物、Sr氧化物、A1氧化物、B氧化物、Ba氧化物、Bi氧化物和Mg氧化物或它們的任意組合。優(yōu)選的氧化物包括 A1203、Ti02、Zr02、Hf02、Ta205、Nb205、Sc203、Y203、Mg0、B203, Ge02、La203、Ce02、PrOx、Nd203、Sm203、EuOx、Gd203、Dy203、Ho203、Er203、Tm203、Yb203、Lu203、SrTi03、BaTi03、PbTi03、PbZr03、BixTiy0、SrTa206、SrBi2Ta209、YSc03、LaA103、NdA103、GdSc03、LaSc03、LaLu03、Er3Ga5013 或它們的任意組合。在本發(fā)明進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，阻擋涂層材料可以包含ln203、In203:Sn、In203:F、ln203:Zr> Sn02、Sn02: Sb、ZnO、ZnO:Al、ZnO:B、ZnO:Ga、Ru02、Rh02、Ir02> Ga203、V205、W03、W203、N1、FeOx、CrOx、Co0x、MnOx、LaCo03、LaNi03、LaMn03、LahCaxMn03，基本包含這些物質(zhì)，或由這些物質(zhì)組成。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，阻擋涂層可以包含適合的氮化物，基本包含適合的氮化物，或由適合的氮化物組成。適合的氮化物的實(shí)例為8隊(duì)41隊(duì)6&隊(duì)111隊(duì)了&#5、Cu3N、Zr3N4、Hf3N4、T1-Al-N、TaN、NbN、MoN、WNX、和 WNxCy。本發(fā)明進(jìn)一步設(shè)想了上述氧化物和氮化物的任意組合。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中該，阻擋涂層材料可以包含Hf氧化物更優(yōu)選為Hf02，基本包含Hf氧化物更優(yōu)選為Hf02，或由Hf氧化物更優(yōu)選為Hf02組成。
[0053]阻擋涂層可以具有至少約lnm的厚度。例如，阻擋涂層的厚度可以在約lnm至約20nm的范圍，更優(yōu)選為約lnm至約12nm的范圍，更優(yōu)選為約lnm至約10nm的范圍。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，阻擋涂層的厚度可以是約lnm、l.5nm、2nm、2.5nm、3nm、3.5nm、4nm、4.5nm、5nm、5.5nm、6nm、6.5nm、7nm、7.5nm、8nm、8.5nm、9nm、9.5nm、10nm、10.5nm、llnm、
11.5nm、12nm、12.5nm、13nm、13.5nm、14nm、14.5nm、15nm、15.5nm、16nm、16.5nm、17nm、17.5nm、18nm、18.5nm、19nm、19.5nm、20nm或更大，或者所示數(shù)值之間的任意數(shù)值。可以根據(jù)阻擋涂層材料、裝置的預(yù)期用途、導(dǎo)電材料的性質(zhì)以及其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適合因素對阻擋涂層的厚度進(jìn)行調(diào)節(jié)。在某些情況下，阻擋涂層可以在包含導(dǎo)電材料的裝置的特定部分(sector)中具有不同的厚度。例如，所述裝置一側(cè)可以包含厚度約為10nm的阻擋涂層并且另一側(cè)可以包含厚度約2nm的阻擋涂層，反之亦然。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述裝置還可以包含平行于該裝置至少一個(gè)方向或軸線的厚度梯度(由低到高或由高到低)。該厚度差還可以遵循納米結(jié)構(gòu)的形狀、存在和密度。在其他實(shí)施方案中，上面示出的阻擋層(barrier)厚度在包含導(dǎo)電材料的所有部分中可以相等或基本相等。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，阻擋涂層的厚度為約2nm或?yàn)?nm。
[0054]阻擋涂層進(jìn)一步通過原子層沉積(ALD)進(jìn)行沉積?！霸訉映练e”方法是基于順序使用氣相化學(xué)過程的薄膜沉積技術(shù)。該過程通常是自限的，即在每個(gè)反應(yīng)周期沉積的膜材料的量是恒定的，并且連續(xù)的表面化學(xué)在本文上述的導(dǎo)電材料的納米結(jié)構(gòu)上沉積了本文定義的阻擋涂層材料的共形薄膜。例如，ALD過程可以包括以下可以重復(fù)多次的步驟:(a)暴露第一前體，(b)對反應(yīng)室抽真空以除去未反應(yīng)的前體以及氣態(tài)反應(yīng)副產(chǎn)物，(c)暴露第二前體或?qū)钚员砻孢M(jìn)行處理以及(d)對反應(yīng)室抽真空。在每個(gè)過程的循環(huán)期間，可以向納米結(jié)構(gòu)添加一定量的阻擋涂層材料?？梢砸曅枰獣r(shí)常地重復(fù)反應(yīng)周期以達(dá)到期望的厚度，例如本文上述的厚度。進(jìn)一步詳情以及應(yīng)用模式對技術(shù)人員是公知的并且可以從適合的文獻(xiàn)來源(例如Liu et al., 2005, Journal of The ElectrochemicalSociety, 152(3), G213-G219)中得到。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，ALD過程導(dǎo)致了根據(jù)本發(fā)明的納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)的保形的并且厚度基本均勻的涂層。
[0055]在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，所述裝置包括本文上面定義的納米結(jié)構(gòu)，該納米結(jié)構(gòu)包含鋁，基本包含鋁或由鋁組成。在本發(fā)明進(jìn)一步特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述裝置包括由厚度為至少lnm的Hf氧化物優(yōu)選Hf02覆蓋的納米結(jié)構(gòu)，該Hf氧化物已經(jīng)通過原子層沉積進(jìn)行沉積。在本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述裝置包括本文上面定義的納米結(jié)構(gòu)，該納米結(jié)構(gòu)包含鋁，基本包含鋁或由鋁組成，并且所述納米結(jié)構(gòu)由厚度為至少lnm的Hf氧化物優(yōu)選Hf02覆蓋,該Hf氧化物已經(jīng)通過原子層沉積進(jìn)行沉積。
[0056]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文上面定義的裝置適合生物測定。術(shù)語“適合生物測定”的意思是可以在所述裝置中或者使用所述裝置進(jìn)行生物測定以便可以獲得典型或期望的測定結(jié)果。這種適合性包括在諸如含水環(huán)境的生物測定環(huán)境中完全地并且成功地利用涂覆納米結(jié)構(gòu)的可能性，所述含水環(huán)境包含緩沖化學(xué)物質(zhì)、鹽、離子、清潔劑、生物材料、細(xì)胞、細(xì)胞碎片、核苷酸、糖、肽、蛋白質(zhì)等。在進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，該適合性包括涂覆的納米結(jié)構(gòu)對于諸如細(xì)胞或亞細(xì)胞片段等生物實(shí)體的非毒性。在進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，所述適合性包括對化學(xué)或生物實(shí)體，例如對酶、蛋白質(zhì)、肽、核酸(例如RNA或DNA)、細(xì)胞、諸如細(xì)胞器等亞細(xì)胞片段等的非抑制性或非降解作用。
[0057]在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文上面定義的涂覆的納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)對生物測定環(huán)境例如含水環(huán)境的降解具有抗性。特別地，涂覆的納米結(jié)構(gòu)可以對包含緩沖化學(xué)物質(zhì)、鹽、離子、清潔劑、生物材料、細(xì)胞、細(xì)胞碎片、核苷酸、糖、肽、蛋白質(zhì)等的含水環(huán)境具有抗性。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文上面定義的涂覆的納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)對液體離子、鹽和/或清潔劑溶液具有抗性。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文上面定義的涂覆的納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)對緩沖溶液具有抗性。緩沖溶液(本文上面定義的納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)對該緩沖溶液具有抗性)的實(shí)例包括檸檬酸鈉緩沖溶液，比如lx、5x、10x SSC緩沖溶液等，或者包含SDS的緩沖溶液，例如0.1% SDS、0.5% SDS。本文使用的術(shù)語“耐降解”的意思是納米結(jié)構(gòu)的阻擋涂層保護(hù)納米結(jié)構(gòu)(例如鋁金屬)免受周圍介質(zhì)中化學(xué)實(shí)體的化學(xué)攻擊或化學(xué)反應(yīng)或者免受例如緩沖成分、鹽或離子等的相應(yīng)環(huán)境的影響。該保護(hù)可以是永久性保護(hù)或過渡保護(hù)。本文使用的“過渡保護(hù)”是指在與本文上述的環(huán)境或介質(zhì)接觸約10-500小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)保護(hù)免受降解。例如，過渡保護(hù)可以是保護(hù)10小時(shí)、11小時(shí)、12小時(shí)、13小時(shí)、14小時(shí)、15小時(shí)、16小時(shí)、17小時(shí)、18小時(shí)、19小時(shí)、20小時(shí)、21小時(shí)、22小時(shí)、23小時(shí)、24小時(shí)、25小時(shí)、30小時(shí)、40小時(shí)、50小時(shí)、70小時(shí)、100小時(shí)、150小時(shí)、200小時(shí)、250小時(shí)、300小時(shí)、400小時(shí)、500小時(shí)或多于500小時(shí)或所示時(shí)間段之間的任意值。該保護(hù)可以取決于進(jìn)行的生物測定、使用的鹽、離子、清潔劑等的量、測定期間應(yīng)用的溫度以及技術(shù)人員公知的其他因素，這些因素導(dǎo)致上面所示的保護(hù)時(shí)段的減少或延長。
[0058]在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，由本文上面定義的阻擋涂層覆蓋的納米結(jié)構(gòu)包含允許與次級(jí)分子進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)的化學(xué)官能團(tuán)。本文使用的術(shù)語“允許化學(xué)偶聯(lián)的化學(xué)官能團(tuán)”是指所述阻擋涂層外層中可接近或存在的任意實(shí)體或殘基，其能夠和次級(jí)分子反應(yīng)。這種實(shí)體或殘基的實(shí)例為0H-基。其他實(shí)例為有機(jī)官能團(tuán)，比如醛、伯胺、仲胺、羧基或環(huán)氧化物。這些實(shí)體或者可以已經(jīng)存在于阻擋涂層中，例如0H-基，或者沉積過程之后可以和阻擋涂層附著，優(yōu)選間接地和阻擋涂層附著，例如醛、伯胺、仲胺、羧基或環(huán)氧化物。用于化學(xué)偶聯(lián)的適合方法對技術(shù)人員是公知的，并且可以從適合的文獻(xiàn)來源(例如Mittal等人，Silanes and other coupling agents,第 2 卷至第 5 卷，2001-2009, Brill Academic Pub)中得到。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，化學(xué)偶聯(lián)可以通過與雙官能有機(jī)硅烷的反應(yīng)而引發(fā)。適合的有機(jī)硅烷的實(shí)例包括帶有反應(yīng)性基團(tuán)(例如甲氧基官能團(tuán)、乙氧基官能團(tuán)或C1官能團(tuán))的有機(jī)硅烷。這些雙官能有機(jī)硅烷優(yōu)選地可以與已經(jīng)存在于阻擋涂層表面的化學(xué)基團(tuán)反應(yīng)，特別是與0H-基反應(yīng)。此外，所述雙官能有機(jī)硅烷可以包含一個(gè)或多個(gè)次級(jí)有機(jī)官能團(tuán)。這種次級(jí)官能團(tuán)的實(shí)例為醛、伯胺、仲胺、羧基或環(huán)氧化物。因此，這些次級(jí)官能團(tuán)可以允許與次級(jí)分子例如生物分子偶聯(lián)。在本發(fā)明的特別實(shí)施方案中，適合的雙官能有機(jī)硅烷可以是包含甲氧基官能團(tuán)和醛官能團(tuán)的硅烷、包含甲氧基官能團(tuán)和伯胺官能團(tuán)的硅烷、包含甲氧基官能團(tuán)和仲胺官能團(tuán)的硅烷、包含甲氧基官能團(tuán)和環(huán)氧化物官能團(tuán)的硅烷、包含甲氧基官能團(tuán)和羧基官能團(tuán)的硅烷、包含乙氧基官能團(tuán)和醛官能團(tuán)的硅烷、包含乙氧基官能團(tuán)和伯胺官能團(tuán)的硅烷、包含乙氧基官能團(tuán)和仲胺官能團(tuán)的硅烷、包含乙氧基官能團(tuán)和環(huán)氧化物官能團(tuán)的硅烷、包含乙氧基官能團(tuán)和羧基官能團(tuán)的硅烷、包含C1官能團(tuán)和醛官能團(tuán)的硅烷、包含C1官能團(tuán)和伯胺官能團(tuán)的硅烷、包含C1官能團(tuán)和仲胺官能團(tuán)的硅烷、包含C1官能團(tuán)和環(huán)氧化物官能團(tuán)的硅烷、包含C1官能團(tuán)和羧基官能團(tuán)的硅烷。本文上面定義的裝置可以包括涂覆的納米結(jié)構(gòu)，該涂覆的納米結(jié)構(gòu)在特定段或特定位置包含這種化學(xué)官能團(tuán)。例如，在納米結(jié)構(gòu)的最頂端位置或低位置可以顯示出這種化學(xué)官能團(tuán)。此外，該化學(xué)官能團(tuán)可以按一定的規(guī)律性，例如每2、3、4、5、6、7、8、9、1011111或更多11111進(jìn)行提供，或者在每個(gè)或每隔一個(gè)等壁結(jié)構(gòu)或開口等上面進(jìn)行提供。此外，納米結(jié)構(gòu)可以僅在裝置的中心部分、或僅在矩形設(shè)置的一個(gè)或多個(gè)角落、或在裝置的中心圓或正方形等處配備有這些化學(xué)官能團(tuán)。
[0059]在特別的實(shí)施方案中，允許化學(xué)偶聯(lián)的化學(xué)官能團(tuán)可以用于生物分子的偶聯(lián)。這種生物分子的實(shí)例為抗體、核酸或核苷酸(例如DNA分子或RNA分子)、蛋白質(zhì)(例如外源凝集素)、酶(例如DNA聚合酶或RNA聚合酶)、肽或者氨基酸。此外，諸如小分子或任意類型的結(jié)合分子(例如有機(jī)結(jié)合分子或蛋白質(zhì)結(jié)合分子)等有機(jī)分子可以與根據(jù)本發(fā)明的裝置進(jìn)行偶聯(lián)。特別優(yōu)選的是抗體或抗體片段或衍生物的偶聯(lián)。本文使用的術(shù)語“抗體”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包含抗原結(jié)合位點(diǎn)的分子，該抗原結(jié)合位點(diǎn)和抗原免疫特異性地結(jié)合。本發(fā)明的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任意類型(例如 IgG、IgE、IgM、IgD、IgA 和 IgY)、類(例如 IgGl、IgG2、IgG3、lgG4、IgAl 和IgA2)或亞類?？贵w可以是多克隆抗體、單克隆抗體、多特異性抗體、人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體，單鏈抗體，F(xiàn)ab片段,Fab’片段，由Fab表達(dá)庫產(chǎn)生的片段,F (ab’)2,Fv, 二硫化物連接的Fv，微型抗體，雙價(jià)抗體，scFv, sc (Fv) 2，整個(gè)免疫球蛋白分子，結(jié)合域免疫球蛋白融合蛋白，駱駝源化抗體，含有VHH的抗體或抗獨(dú)特型(抗Id)抗體?？贵w可以來源于任何動(dòng)物，優(yōu)選為人類抗體、鼠科動(dòng)物(例如大鼠和小鼠)抗體、驢抗體、猴抗體、兔抗體、山羊抗體、豚鼠抗體、駱駝抗體、馬抗體或雞抗體?？贵w進(jìn)一步可以是單特異性、雙特異性、三特異性或多重特異性。還特別優(yōu)選的是寡聚單鏈DNA(例如長度為約20至60個(gè)核苷酸的DNA)的結(jié)合?？梢愿鶕?jù)寡聚核酸與待檢測核酸的互補(bǔ)性選擇寡聚核酸。其他實(shí)例包括聚T寡聚物，允許檢測包含多聚腺苷酸片段(polyA stretches)的mRNA或cDNA種類。
[0060]上述生物分子可以通過任意適合的反應(yīng)方案連接到所述偶聯(lián)實(shí)體。例如，上述雙官能有機(jī)硅烷可以偶聯(lián)到DNA分子，例如聚T寡核苷酸。典型的沉積技術(shù)包括在該表面上噴墨印刷所述寡核苷酸。隨后，例如通過施加UV輻射，可以固定生物分子，結(jié)果產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)。用于本發(fā)明設(shè)想的生物分子的其他適合的偶聯(lián)或固定方法為羧基與胺偶聯(lián)(例如EDC或EDC-HHS偶聯(lián))、胺反應(yīng)性偶聯(lián)(例如基于NHS酯或亞氨酸酯的偶聯(lián))、巰基反應(yīng)性偶聯(lián)(例如基于馬來酰亞胺、鹵乙?；蜻拎せ蚧锏呐悸?lián))、羰基反應(yīng)性偶聯(lián)(例如基于肼或燒氧基胺的偶聯(lián))、基于芳基疊氮化物或雙吖丙唳的光反應(yīng)性偶聯(lián)或基于Staudinger試劑對的化學(xué)敏感連接(chemosensitive ligat1n)。在進(jìn)一步特定的實(shí)施方案中，還可以通過原位合成方法(例如Affymetrix在市場上推廣的合成方法)提供核酸分子。
[0061]在進(jìn)一步任選的實(shí)施方案中，將本文上面定義的納米結(jié)構(gòu)，特別是通過本文所述的雙官能有機(jī)硅烷活化的納米結(jié)構(gòu)，和本文所述的生物分子進(jìn)行偶聯(lián)。因此，本發(fā)明特別設(shè)想了包含允許化學(xué)偶聯(lián)的化學(xué)官能團(tuán)的裝置，以及包含本文所述的因此偶聯(lián)的生物分子的裝置和納米結(jié)構(gòu)，例如包含一種或多種偶聯(lián)的抗體、一種或多種偶聯(lián)的核酸分子、一種或多種偶聯(lián)的蛋白質(zhì)或酶等的裝置?？梢砸曰鞠嗤男问教峁┲T如抗體等偶聯(lián)的生物分子，例如只包含一個(gè)抗體、只包含一種抗體類型或者包含只與一個(gè)抗原或一個(gè)表位結(jié)合的抗體。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可以將不同的生物分子同時(shí)與一個(gè)裝置或裝置的一個(gè)區(qū)域或包括所述裝置的系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)由阻擋涂層覆蓋的納米結(jié)構(gòu)偶聯(lián)，例如兩種或更多種不同的抗體、聚合酶(例如DNA聚合酶)、兩種或更多種不同的聚合酶(例如DNA聚合酶)、兩種或更多種不同的抗體類型、兩種或更多種與不同抗原或表位結(jié)合的抗體、或者核酸和蛋白質(zhì)或核酸和抗體的混合物等。
[0062]在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述納米結(jié)構(gòu)為納米光子結(jié)構(gòu)并且該裝置允許在所述納米光子結(jié)構(gòu)的開口中通過產(chǎn)生倏逝場進(jìn)行表面特異性的檢測。本文使用的術(shù)語“納米光子結(jié)構(gòu)”是指能夠控制光或輻射流并且可以將光或輻射流定位或限制在體積內(nèi)的結(jié)構(gòu)。本文使用的術(shù)語“允許在所述納米光子結(jié)構(gòu)的開口中通過產(chǎn)生倏逝場進(jìn)行表面特異性的檢測”意思是該納米光子結(jié)構(gòu)是允許倏逝場成像并因此允許對分子的分子吸附到表面進(jìn)行檢測的結(jié)構(gòu)，其中吸附分子導(dǎo)致了局部折射率的變化并因此修改了倏逝波的諧振條件。為了能夠傳遞這種作用，納米結(jié)構(gòu)的開口必須適應(yīng)特定的參數(shù)。在典型的實(shí)施方案中，限定開口的納米結(jié)構(gòu)可以具有第一最小面內(nèi)開口尺寸，該尺寸小于衍射限，其中衍射限(Wmin)由周圍介質(zhì)(例如包含目標(biāo)化合物的介質(zhì))限定，根據(jù)
[0063]fffflin= λ/(2*η 介質(zhì))
[0064]其中λ為真空下波長，為納米結(jié)構(gòu)前面的環(huán)境介質(zhì)的折射率，可以計(jì)算衍射限。波長通?？梢栽?00-800nm的可見光范圍內(nèi)變化，該可見光范圍對應(yīng)于水中或水溶液中約150-300nm的最小開口。因此，本文上面定義的納米光子結(jié)構(gòu)可以限定平行于本文上面定義的裝置上的導(dǎo)電材料結(jié)構(gòu)的第一以及第二面內(nèi)矢量。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，相應(yīng)獲得的開口為:
[0065](1)第一種類型的開口，其具有低于衍射限的第一面內(nèi)尺寸以及高于衍射限的第二面內(nèi)尺寸，其中透射平面由第一面內(nèi)矢量以及第三矢量構(gòu)成，該第三矢量相對于第一和第二面內(nèi)矢量垂直。在該結(jié)構(gòu)中，R型偏振入射光可以基本上被限定開口的結(jié)構(gòu)反射并且可以在該開口中產(chǎn)生倏逝場，該R型偏振入射光為具有和透射平面正交的電場的光。在由第一種類型的開口構(gòu)成的限定開口的結(jié)構(gòu)上入射的T型偏振光可以基本上由限定開口的結(jié)構(gòu)透射并且可以在該開口內(nèi)產(chǎn)生傳播場，該T型偏振光為具有平行于一個(gè)或多個(gè)開口的透射平面的電場的光。
[0066](2)第二種類型的開口包括具有兩個(gè)低于衍射限的面內(nèi)尺寸的開口，該衍射限不允許定義透射平面。任意偏振(例如線偏振、圓偏振、橢圓偏振、隨機(jī)偏振)的入射光可以基本上被限定開口的結(jié)構(gòu)反射并且可以在該開口內(nèi)產(chǎn)生倏逝場。
[0067]在特定的實(shí)施方案中，允許在根據(jù)本發(fā)明的納米光子結(jié)構(gòu)的開口中通過產(chǎn)生倏逝場進(jìn)行表面特異性的檢測的裝置可以包括以下組件:
[0068](1)具有結(jié)合表面的載體,可以在該結(jié)合表面收集目標(biāo)化合物。在特定的實(shí)施方案中，所述裝置還可以限定沒有結(jié)合表面的檢測體積。術(shù)語“結(jié)合表面”是指載體表面的特定部分。替代地，目標(biāo)化合物還可以與該裝置的不同段結(jié)合。因此目標(biāo)化合物可以到達(dá)結(jié)合表面以在結(jié)合表面進(jìn)行收集(通常收集時(shí)的濃度由與目標(biāo)成分相關(guān)的參數(shù)、與目標(biāo)成分和結(jié)合表面之間相互作用相關(guān)的參數(shù)、與目標(biāo)成分遷移率相關(guān)的參數(shù)等確定)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，載體可以由玻璃或透明材料制成。載體進(jìn)一步可以是滲透性的并且為本文上面定義的限定開口的結(jié)構(gòu)提供承載功能。載體于是可以實(shí)現(xiàn)棱鏡功能，因此利于產(chǎn)生倏逝場。替代地，可以存在允許通過適合的物鏡或透鏡系統(tǒng)以及平行輸入光束來產(chǎn)生倏逝場的載體結(jié)構(gòu)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可以以實(shí)現(xiàn)光波導(dǎo)的形式提供載體結(jié)構(gòu)，該光波導(dǎo)包括透明基底和透明芯層。
[0069](2)光源，用于發(fā)出“入射光束”，即輻射束，進(jìn)入所述載體，以使該光束至少在該載體結(jié)合表面的研究區(qū)被反射。光源例如可以是激光器或發(fā)光二極管(LED)，任選地設(shè)置有一些光學(xué)器件，用于整形并且引導(dǎo)入射光束?！把芯繀^(qū)”可以是結(jié)合表面的子區(qū)或者包括整個(gè)結(jié)合表面；研究區(qū)通常會(huì)有基本圓形的斑點(diǎn)形狀，該斑點(diǎn)由入射光束照射。
[0070](3)檢測器，用于響應(yīng)于光源發(fā)出的入射輻射，檢測存在于檢測體積中的目標(biāo)化合物的輻射。術(shù)語“目標(biāo)化合物的輻射”包括可檢測到的用于檢測目標(biāo)化合物的存在的任意輻射。例如，該輻射可以是散射型、反射型或發(fā)光型。檢測器可以包括任意適合的傳感器或多個(gè)傳感器(例如光電二極管、光電阻器、光電池或光電倍增管)，通過該傳感器可以檢測給定光譜的光。本文使用的術(shù)語“光”或“輻射”涉及所有類型的電磁輻射，特別是可見電磁輻射以及不可見電磁輻射，取決于具體情況。
[0071](4)靠近結(jié)合表面定位有包括本文上面定義的一個(gè)或多個(gè)納米光子結(jié)構(gòu)的光學(xué)元件或光學(xué)區(qū)域。該納米光子結(jié)構(gòu)可以響應(yīng)于在結(jié)合表面入射的輻射在檢測體積中產(chǎn)生倏逝場，該檢測體積由結(jié)合表面限定并且向遠(yuǎn)離結(jié)合表面的方向延伸衰減長度進(jìn)入例如樣本室。該光學(xué)元件或光學(xué)區(qū)域優(yōu)選如此設(shè)置以使倏逝場基本不會(huì)在所述光學(xué)區(qū)域的后面?zhèn)鞑?，即，限定開口的結(jié)構(gòu)的面外尺寸可以基本上大于Ι/e衰減長度。
[0072]該裝置進(jìn)一步可以包括例如用于散射光或反射激發(fā)光的光學(xué)過濾系統(tǒng)或者聚焦透鏡，其可被致動(dòng)用于掃描表面并用于適應(yīng)聚焦。此外，所述裝置可以連接到圖像檢測以及計(jì)算機(jī)化數(shù)據(jù)存儲(chǔ)系統(tǒng)等。
[0073]本文使用的術(shù)語給定介質(zhì)中的“倏逝輻射”是指具有大于給定介質(zhì)波數(shù)(即真空波數(shù)乘以介質(zhì)的折射率)的空間頻率的非傳播波。倏逝輻射的實(shí)例為全內(nèi)反射產(chǎn)生的倏逝波或子衍射受限開口處入射產(chǎn)生的倏逝波。特別地，倏逝波場通常以約10-500nm的Ι/e衰減長度衰減，取決于照明光。
[0074]本文使用的術(shù)語“目標(biāo)化合物”是指可以借助于根據(jù)本發(fā)明的裝置或根據(jù)本發(fā)明方法的裝置進(jìn)行檢測或測量的任意化合物。目標(biāo)化合物可以是化學(xué)實(shí)體，例如諸如小分子、離子等的有機(jī)或無機(jī)化合物，或者生物分子，或者生物或生物化學(xué)實(shí)體。這種生物分子的實(shí)例包括核酸分子，例如DNA分子、RNA分子、寡聚核酸分子、核苷酸、蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、糖、脂質(zhì)。在特定的實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物還可以是細(xì)胞、細(xì)胞片段、亞細(xì)胞單元、膜或膜部分。目標(biāo)化合物可以在適合的樣本中提供，例如緩沖溶液、具有特定pH、特定離子濃度等的水溶液。這些樣本溶液可以適應(yīng)于所包括的目標(biāo)化合物，并且可以包含額外的元素，比如RNA酶抑制劑、蛋白酶抑制劑等。
[0075]在本發(fā)明進(jìn)一步的典型實(shí)施方案中，可以使用根據(jù)本發(fā)明的裝置來為分析或測量過程準(zhǔn)備目標(biāo)化合物。該準(zhǔn)備通常包括用適合的標(biāo)記物對目標(biāo)化合物進(jìn)行標(biāo)記。原則上，可以使用任何能和檢測分子共軛的標(biāo)記物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適合技術(shù)或方法來完成標(biāo)記。這種標(biāo)記物可以是熒光的、發(fā)色、電致發(fā)光或化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物。標(biāo)記物的實(shí)例包括諸如熒光素、若丹明、藻紅蛋白、或熒光胺等熒光染料，諸如視紫紅質(zhì)等發(fā)色染料，諸如魯米那或咪唑等化學(xué)發(fā)光化合物，以及諸如螢光素、螢光素酶、綠色熒光蛋白、黃色熒光蛋白和它們的衍生物等生物發(fā)光蛋白。熒光標(biāo)記物的其他實(shí)例為6-FAM、HEX、TET、ROX、Cy3、Cy5、Cy7、德克薩斯紅、Alexa或Atto染料。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中,可以使用次級(jí)標(biāo)記物，例如用于檢測雜交。這種次級(jí)標(biāo)記物可以包括嵌入劑，例如單嵌入或雙嵌入染料、花青嵌入染料、突光嵌入染料或苯并噻噸(benzoth1xanthene)染料或雜交時(shí)發(fā)突光的分子信標(biāo)，例如包含熒光團(tuán)和淬滅劑。適合的猝滅標(biāo)記物的實(shí)例為TAMRA、Dabcyl、黑洞猝滅劑(BHQ)、BHQ-1 或 BHQ-2。
[0076]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將目標(biāo)化合物連接到量子點(diǎn)或量子點(diǎn)劑。
[0077]其他多種有用的熒光劑和發(fā)色團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且可以從適合的文獻(xiàn)來源中得到。
[0078]在進(jìn)一步特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，由阻擋涂層覆蓋的所述納米光子結(jié)構(gòu)形成、構(gòu)成、包括、或者形成部分的線柵、多條線、多條纖維、一個(gè)網(wǎng)或多個(gè)網(wǎng)或者它們的組合。本文使用的術(shù)語“線柵”涉及金屬線，該金屬線在某些實(shí)施方案中放置在垂直于入射光束的平面內(nèi)。在其他實(shí)施方案中，線柵的一個(gè)軸線可以垂直于光束，比如聚焦光束。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，光束進(jìn)一步可以相對于線柵線的軸線傾斜入射。例如，線柵可以包括涂覆的導(dǎo)電材料長條、壁、線或格柵，該涂覆的導(dǎo)電材料提供倏逝輻射。該線柵的開口優(yōu)選特征尺寸低于光的光學(xué)分辨率。本文使用的術(shù)語“特征尺寸”是指本文上面定義的最小面內(nèi)開口的衍射限胃_。此外，在上述線柵結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上基本上可以提供諸如纖維或網(wǎng)等替代形式。例如，網(wǎng)可以在兩個(gè)或更多個(gè)層的設(shè)置中將一個(gè)以上的線柵結(jié)合起來。纖維可以以周期性、非周期性或準(zhǔn)周期性結(jié)構(gòu)提供。只要可以產(chǎn)生根據(jù)上述原理的倏逝場，其他構(gòu)象例如非對稱構(gòu)象等也是可以的。在具體實(shí)施方案中，本文所述的長條或纖維優(yōu)選可以約為50-2000nm厚度，更優(yōu)選約為50-150nm。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，相鄰長條或纖維之間的間隔可以約為25-100nm。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在線或纖維之間可以獲得約為10_50nm的倏逝衰減長度。在相應(yīng)的實(shí)施方案中，可以選擇或適應(yīng)長條或纖維尺寸以獲得25-75nm范圍內(nèi)的倏逝衰減長度。進(jìn)一步細(xì)節(jié)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的。
[0079]在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的裝置包括納米尺度的開口，該開口的尺寸在至少一個(gè)維度上小于光的光學(xué)分辨率。例如，裝置可以具有納米尺度的開口，該開口的第一面內(nèi)尺寸低于入射輻射的衍射限并且第二面內(nèi)尺寸高于入射輻射的衍射限。這些尺寸之一可以是基本矩形的結(jié)構(gòu)的X軸或y軸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)尺寸可以是250nm或更小，更優(yōu)選為50nm或更小。
[0080]本發(fā)明進(jìn)一步涉及裝置，其中本文上面定義的所述納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)所述納米結(jié)構(gòu)形成、構(gòu)成、包括、或者形成部分的電極。該納米結(jié)構(gòu)電極可以通過信號(hào)通路或?qū)щ娕悸?lián)連接到下游的元件，例如一個(gè)或多個(gè)電壓源、一個(gè)或多個(gè)開關(guān)，這些元件優(yōu)選作為晶體管來實(shí)現(xiàn)，例如CMOS開關(guān)晶體管或控制電路。該裝置進(jìn)一步可以配備有讀出單元或電子單元、計(jì)算機(jī)單元。根據(jù)本發(fā)明的裝置可以包括單一納米結(jié)構(gòu)電極或者一個(gè)以上的納米結(jié)構(gòu)電極，例如 2 個(gè)、10 個(gè)、100 個(gè)、1000 個(gè)、10000 個(gè)、100000 個(gè)、1000000 個(gè)、10000000 個(gè)、100000000個(gè)或個(gè)數(shù)為這些數(shù)值之間的任意數(shù)值或超過100000000個(gè)電極。在存在多個(gè)納米結(jié)構(gòu)電極的情況下，這些電極可以以陣列的形式提供。陣列可以是矩形、六角形、圓形或橢圓形、或者可以形成為長條或三角形等。陣列進(jìn)一步可以包含額外的阻擋材料以將單一的納米結(jié)構(gòu)電極分離。根據(jù)本發(fā)明的納米結(jié)構(gòu)電極進(jìn)行工作以使本文上面定義的阻擋涂層(例如T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物，優(yōu)選Hf氧化物)作為介電層設(shè)置在該電極的表面上。
[0081]根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，所述電極涂層的優(yōu)選厚度至少為約lnm。電極的阻擋涂層厚度范圍可以是例如約lnm至約20nm，更優(yōu)選為約lnm至約12nm，更優(yōu)選為約lnm至約10nm。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，阻擋涂層的厚度可以為約lnm、1.5nm、2nm、2.5nm、3nm、3.5nm、4nm、4.5nm、5nm、5.5nm、6nm、6.5nm、7nm、7.5nm、8nm、8.5nm、9nm、9.5nm、10nm、10.5nm、llnm、lL 5nm、12nm、12.5nm、13nm、13.5nm、14nm、14.5nm、15nm、15.5nm、16nm、16.5nm、17nm、17.5nm、18nm、18.5nm、19nm、19.5nm、20nm 或更大，或者所示數(shù)值之間的任意數(shù)值?？梢匀Q于阻擋涂層材料、電極的預(yù)期用途、導(dǎo)電材料的性質(zhì)以及其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適合因素對阻擋涂層的厚度進(jìn)行調(diào)節(jié)。在某些情況下，阻擋涂層可以具有在包含導(dǎo)電材料的裝置的特定部分中不同的厚度。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的電極的厚度可以約為 10nm 至約 lOOOnrn,例如約 20nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、lOOOnrn或以上數(shù)值之間的任意數(shù)值的厚度。此外，還設(shè)想了lOOOnrn以上的電極厚度。
[0082]在具體實(shí)施方案中，包括納米結(jié)構(gòu)電極的裝置可以由本文所述的線柵、長條或纖維制成，例如50-2000nm粗(thick)的長條和纖維,更優(yōu)選的是尺寸約為50_150nm的長條和纖維。在其他實(shí)施方案中，長條和纖維可以是10-50nm粗。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，相鄰長條或纖維之間的間距可以約為25-100nm。在具體的相應(yīng)實(shí)施方案中，可以選擇或適應(yīng)長條或纖維尺寸以獲得25-75nm范圍的倏逝衰減長度。在進(jìn)一步具體的實(shí)施方案中，包括納米結(jié)構(gòu)的電極的裝置可以具有如同為本文上面或下面的納米光子裝置定義的設(shè)置、配置、尺寸和/或形式。
[0083]本質(zhì)上，由所述介電層覆蓋的電極或多個(gè)電極因此形成電容的一部分，其相反側(cè)由周圍介質(zhì)的體積構(gòu)成。因此，所述裝置允許測量所述納米結(jié)構(gòu)電極或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)電極周圍的介質(zhì)的介電性能。本文使用的術(shù)語“測量介電性能”是指檢測帶電實(shí)體，例如帶電分子或離子，或者檢測帶電實(shí)體產(chǎn)生的電場。例如，可以通過向納米結(jié)構(gòu)電極施加電場(例如交變電場)來實(shí)施該測量，因此響應(yīng)于帶電實(shí)體的存在，允許檢測幅值或頻率變化。優(yōu)選地，可以基于ISFET、介電譜或阻抗譜的原理實(shí)施該測量。進(jìn)一步細(xì)節(jié)對于技術(shù)人員來說是公知的并且可以從適合的文獻(xiàn)來源(例如Kremer等人，Broadband DielectricSpectroscopy, Springer, 2002)得到。
[0084]在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述納米結(jié)構(gòu)電極或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)電極可以通過例如本文所述的偶聯(lián)化學(xué)與生物分子偶聯(lián)。這種生物分子的實(shí)例為抗體、核酸或核苷酸(例如DNA分子或RNA分子)、蛋白質(zhì)、酶、肽或氨基酸。優(yōu)選本文上述的與抗體偶聯(lián)或與核酸偶聯(lián)。例如，單鏈DNA寡聚捕獲探針可以與所述納米結(jié)構(gòu)電極偶聯(lián)，因此在互補(bǔ)核酸雜交時(shí)允許檢測電場變化。同樣地，可以使用諸如本文上述的抗體或抗體變體等結(jié)合蛋白通過檢測電場變化來檢測與結(jié)合蛋白配體間的相互作用。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，聚合酶或多種聚合酶，例如DNA聚合酶或RNA聚合酶，可以與一個(gè)或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)電極偶聯(lián)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，核酸分子和諸如聚合酶等酶可以與同一納米結(jié)構(gòu)電極或鄰近的納米結(jié)構(gòu)電極偶聯(lián)，因此允許酶(例如聚合酶)和核酸之間相互作用。由于阻擋涂層對緩沖成分或離子等具有抗性，高效的電化學(xué)檢測成為可能。在具體實(shí)施方案中，納米結(jié)構(gòu)電極可以形成空腔、孔或小坑，其允許進(jìn)行生物測定，例如酶與核酸之間的相互作用、離子濃度變化檢測等。因此，裝置可以包括數(shù)個(gè)這種空腔、孔或小坑，例如10個(gè)、100個(gè)、1000個(gè)、10000個(gè)或100000個(gè)、1000000個(gè)、10000000個(gè)、100000000個(gè)或這些數(shù)值之間的任意數(shù)值的個(gè)數(shù)或者大于100000000個(gè)。在進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，這種空腔、孔或小坑可以構(gòu)成本文上面定義的納米光子結(jié)構(gòu)，允許產(chǎn)生倏逝場并且響應(yīng)于本文所述的入射輻射檢測由所述空腔、孔或小坑中存在的目標(biāo)化合物相應(yīng)地發(fā)出的輻射。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的上面定義的所述納米結(jié)構(gòu)電極或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)電極或者所述空腔、孔或小坑與珠子或顆?；蚱渌獠拷Y(jié)構(gòu)元件沒有關(guān)聯(lián)或連接或沒有配備珠子或顆?；蚱渌獠拷Y(jié)構(gòu)元件，該珠子或顆?；蚱渌獠拷Y(jié)構(gòu)元件尺寸約為200nm或更大，特別地尺寸為0.2μπι、0.3μπκ0.7 μ m、1 μ m、1.05 μ m、2.5 μ m或5.9 μ m，例如包含一種或多種生物分子或目標(biāo)化合物(比如核酸、DNA、RNA或諸如聚合酶等酶)的珠子。
[0085]在進(jìn)一步實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的裝置可以包括上面定義的納米結(jié)構(gòu)電極或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)電極以及一個(gè)或多個(gè)上面定義的由阻擋涂層覆蓋的納米光子結(jié)構(gòu)。例如，所述裝置可以包括納米電極和納米光子結(jié)構(gòu)的集成體，允許通過產(chǎn)生倏逝場進(jìn)行表面特異性的檢測并且允許介電傳感。該裝置還可以包括受限段的納米電極和納米光子結(jié)構(gòu)這兩種元件，其可以不重疊或部分重疊。在另一個(gè)設(shè)想的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的裝置可以包括納米結(jié)構(gòu)電極或多個(gè)納米結(jié)構(gòu)電極，其同時(shí)作為由上面定義的阻擋涂層覆蓋的納米光子結(jié)構(gòu)進(jìn)行工作或者就是由上面定義的阻擋涂層覆蓋的納米光子結(jié)構(gòu)。
[0086]在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文上面定義的裝置是測序裝置、熒光檢測器、用于檢測核酸的微陣列、用于檢測蛋白質(zhì)的微陣列。該裝置進(jìn)一步可以是離子傳感器(1nosensorhpH傳感器、用于小分子之間相互作用或結(jié)合相互作用的篩選裝置。該裝置可以如此使用，或者可以集成在系統(tǒng)中，例如一排類似裝置、包括例如控制和讀出單元的集成設(shè)置、自動(dòng)化制備、存儲(chǔ)或清潔設(shè)施、允許數(shù)據(jù)備份或允許例如通過因特網(wǎng)或內(nèi)聯(lián)網(wǎng)等遠(yuǎn)程訪問該系統(tǒng)的連接單元。例如，測序裝置可以在包括本文所述的納米光子結(jié)構(gòu)的裝置的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)，該納米光子結(jié)構(gòu)允許對互補(bǔ)結(jié)合(例如偶聯(lián)的核酸)進(jìn)行光學(xué)檢測。替代地，測序裝置可以在包括本文所述的納米結(jié)構(gòu)電極的裝置的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)，該納米結(jié)構(gòu)電極允許對互補(bǔ)結(jié)合(例如偶聯(lián)的核酸)進(jìn)行電學(xué)檢測。在進(jìn)一步替代的實(shí)施方案中，測序裝置可以在包括本文所述的納米光子結(jié)構(gòu)并且包括本文所述的納米結(jié)構(gòu)電極的裝置的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)，允許對互補(bǔ)結(jié)合(例如偶聯(lián)的核酸)進(jìn)行電學(xué)檢測以及對互補(bǔ)結(jié)合(例如偶聯(lián)的核酸)進(jìn)行光學(xué)檢測。優(yōu)選地，熒光檢測器可以在包括本文所述的納米光子結(jié)構(gòu)的裝置的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)，該納米光子結(jié)構(gòu)允許對標(biāo)記的分子(例如熒光標(biāo)記的分子，比如本文定義的生物分子或目標(biāo)化合物)與本文上述的產(chǎn)生倏逝輻射的裝置表面的結(jié)合進(jìn)行光學(xué)檢測。因此，熒光裝置可以配備有諸如激光器等適合的光源或輻射源，以及適合的檢測單元。在具體實(shí)施方案中，例如，由于使用具有不同激發(fā)和發(fā)射波長的熒光標(biāo)記，所述裝置可以配備有一個(gè)以上光源和/或一個(gè)以上允許檢測不同波長熒光的波長檢測器。優(yōu)選地，用于檢測核酸的微陣列可以在包括本文所述的納米光子結(jié)構(gòu)的裝置的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)，該納米光子結(jié)構(gòu)允許對諸如核酸或核酸結(jié)合蛋白等標(biāo)記目標(biāo)化合物與多種偶聯(lián)到本文定義的納米結(jié)構(gòu)的固定單鏈核酸分子中的互補(bǔ)核酸的結(jié)合進(jìn)行光學(xué)檢測。所述單鏈核酸分子可以是長度約為20個(gè)堿基至約60個(gè)堿基的寡聚DNA分子。多種固定核酸可以包含有機(jī)體不同基因的部分，例如有機(jī)體或有機(jī)體群體所有基因或所有外顯子的全部、基本上全部或90 %、80 %、70 %、60 %、50 %、40 %、30 %、20 %、10 %、5 %或2 %的部分或片段。固定化核酸的選擇進(jìn)一步可以包括特定通路成員、群體特異性的基因、新陳代謝相關(guān)的基因、已知與某些疾病或易患某些疾病傾向相關(guān)的基因、含有SNP的基因組片段、轉(zhuǎn)位子著陸位點(diǎn)(transposon landing site)等。優(yōu)選地，用于檢測蛋白質(zhì)的微陣列可以在包括本文所述的納米光子結(jié)構(gòu)的裝置的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)，該納米光子結(jié)構(gòu)允許對標(biāo)記目標(biāo)化合物(比如蛋白質(zhì)、肽、有機(jī)小分子、抗體或核酸)與多種偶聯(lián)到本文定義的納米結(jié)構(gòu)的固定相互作用蛋白或蛋白片段中的相互作用蛋白或蛋白片段的結(jié)合進(jìn)行光學(xué)檢測。本發(fā)明還進(jìn)一步設(shè)想了該裝置的實(shí)現(xiàn)方式，例如作為用于分子診斷或臨床診斷的傳感器、作為定點(diǎn)照護(hù)診斷(point-of care diagnostics)傳感器、作為先進(jìn)生物分子診斷研究生物傳感器。該裝置進(jìn)一步可以作為例如允許檢測有毒化合物或污染指標(biāo)的環(huán)境傳感器或者檢測有毒化合物或食品質(zhì)量參數(shù)的食品質(zhì)量傳感器來實(shí)現(xiàn)。
[0087]在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及在包括本文所述納米光子結(jié)構(gòu)的裝置中檢測本文上面定義的目標(biāo)化合物的方法，該方法包括以下步驟:
[0088](a)發(fā)出具有波長的光束或輻射，該光束或輻射優(yōu)選通過載體在所述裝置入射；
[0089](b)響應(yīng)于在所述裝置入射的輻射，通過所述裝置提供倏逝輻射；以及
[0090](c)響應(yīng)于所述入射的輻射，檢測存在于所述裝置中的所述目標(biāo)化合物發(fā)出的輻射。
[0091]在所述裝置入射的具有波長的光束或輻射可以是由諸如激光器或LED等適合的光源發(fā)出。該光束或輻射的波長可以取決于納米結(jié)構(gòu)的開口、周圍介質(zhì)等而變化。典型地，可以施加范圍是400-800nm的波長，例如約650nm的波長。優(yōu)選地，待用載體可以是透明的，例如本文上面定義的玻璃或透明塑料單元。載體于是可以實(shí)現(xiàn)棱鏡功能，因此利于產(chǎn)生倏逝場。替代地，可以通過使用適合的物鏡或透鏡系統(tǒng)以及平行輸入光束來產(chǎn)生倏逝場。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，可以通過包括透明基底和透明芯層的光波導(dǎo)來產(chǎn)生倏逝場。光束或輻射隨后產(chǎn)生例如熒光輻射形式的倏逝輻射。優(yōu)選地，散射光可以通過使用特定過濾器進(jìn)行阻擋。可以通過納米結(jié)構(gòu)圖案化、納米結(jié)構(gòu)的開口、標(biāo)記實(shí)體的種類(identity)和量、目標(biāo)化合物的種類和量、光束的波長等來調(diào)節(jié)倏逝場的產(chǎn)生。例如，諸如標(biāo)記物的量以及光束的波長等參數(shù)可以連續(xù)改變或取決于進(jìn)行的測定而改變。在最后的步驟中，響應(yīng)于入射輻射，對存在于該裝置中的目標(biāo)化合物發(fā)出的輻射進(jìn)行檢測?？梢酝ㄟ^適合的檢測器單元，例如像素化光檢測器或CCD相機(jī)，進(jìn)行該檢測?？梢赃M(jìn)一步使用聚焦單元例如額外的透鏡來輔助進(jìn)行該檢測。檢測到的輻射隨后轉(zhuǎn)移到控制或分析單元或者數(shù)據(jù)存儲(chǔ)單元，例如計(jì)算機(jī)圖像檢測和解譯系統(tǒng)。
[0092]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及在包括本文所述納米結(jié)構(gòu)電極的裝置中檢測本文上面定義的目標(biāo)化合物的方法，該方法包括以下步驟:
[0093](a)向所述裝置的納米電極施加具有限定幅值和頻率的交變電場；以及
[0094](b)響應(yīng)于所述裝置中目標(biāo)化合物的存在和/或量，檢測幅值和/或頻率變化。
[0095]可以根據(jù)任意適合的構(gòu)件通過例如使用本文上述的電壓源施加電場。可以根據(jù)裝置參數(shù)、納米結(jié)構(gòu)電極、待檢測目標(biāo)化合物、周圍介質(zhì)中電荷量等來限定電場的幅值和/或頻率。典型地，可以使用約0.5至約10V(例如約1V、2V、3V、5V、7V等)的幅值和/或范圍約為1MHz至約Ι-lOGHz (例如約10MHz、100MHz、1GHz、10GHz等)的頻率。優(yōu)選地，該幅值與頻率是CMOS兼容的。該電場進(jìn)一步以交變形式(即作為交流)施加，優(yōu)選以正弦波形式或作為矩形脈沖施加。電池幅值或頻率的任何變化隨后可以通過適合的傳感器或電場檢測器例如天線及接收系統(tǒng)進(jìn)行檢測。檢測到的電場變化隨后可以轉(zhuǎn)移到控制或分析單元或數(shù)據(jù)存儲(chǔ)單元，例如分析、數(shù)據(jù)挖掘及解譯系統(tǒng)。優(yōu)選通過半導(dǎo)體元件(特別是CMOS元件或者CMOS元件與傳感器的組合)、檢測元件、分析元件或存儲(chǔ)元件對電極進(jìn)行控制。
[0096]在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，可以將裝置或裝置的部分或者包括本文上面定義的這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)用于各種用途。具體地，可以將這種裝置或這種裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)用于產(chǎn)生表面特異性的倏逝場。因此，通過使用適合的出射輻射，可以產(chǎn)生倏逝場，其允許通過目標(biāo)化合物發(fā)出的輻射來檢測表面結(jié)合的所述目標(biāo)化合物(例如生物分子)，或檢測裝置表面上或附近的分子相互作用或目標(biāo)化合物參與的反應(yīng)的性能或結(jié)果?？梢詫⒀b置或裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)進(jìn)一步用于測量介質(zhì)的介電性能或體積。特別地，可以在例如由于目標(biāo)化合物等的存在或不存在將介質(zhì)性能修改或改變的設(shè)置中進(jìn)行該測量?？梢詫⒀b置或裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)額外地用于檢測目標(biāo)化合物的存在或濃度?？梢酝ㄟ^檢測低于閾值的目標(biāo)化合物的量來檢測目標(biāo)化合物的存在，該閾值是為本文定義的裝置中相互作用位置的占用所定義的，例如占用所有可能的相互作用位置的約0.5%、0.1%或0.01%或更少?？梢愿鶕?jù)相互作用位置的已知數(shù)量或預(yù)定數(shù)量通過這些位置的占用或者通過將測量值與一個(gè)或優(yōu)選兩個(gè)目標(biāo)化合物已知量或濃度的對照值或標(biāo)定值進(jìn)行比較來確定目標(biāo)化合物的量或濃度。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明還設(shè)想了用于檢測目標(biāo)化合物的存在或濃度的相應(yīng)方法。還可以將裝置或裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)用于確定目標(biāo)化合物的一級(jí)結(jié)構(gòu)。本文使用的術(shù)語“一級(jí)結(jié)構(gòu)”是指對目標(biāo)化合物進(jìn)行直接的化學(xué)或生物化學(xué)分析(基本上不包括復(fù)雜的圖像確定方法)后可確定的結(jié)構(gòu)。這種一級(jí)結(jié)構(gòu)的實(shí)例為核酸的核苷酸序列或蛋白質(zhì)的氨基酸序列。這些一級(jí)結(jié)構(gòu)不包括更復(fù)雜的信息，比如三維構(gòu)象等。根據(jù)本發(fā)明的裝置可以通過本文所述的納米結(jié)構(gòu)電極和納米光子結(jié)構(gòu)的任意一種或者兩者而用于這種確定過程。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明還設(shè)想了用于確定目標(biāo)化合物的一級(jí)結(jié)構(gòu)的相應(yīng)方法。本發(fā)明特別設(shè)想了用于確定核酸序列的相應(yīng)方法。可以將裝置或裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)進(jìn)一步用于確定目標(biāo)化合物與對照值的偏差。這種用途包括例如確定目標(biāo)化合物(例如DNA)的序列并且將該序列和例如由數(shù)據(jù)庫得到的或在不同設(shè)置或并行裝置中確定的對照序列進(jìn)行比較。這種用途還可以是確定蛋白質(zhì)集合中的蛋白質(zhì)的存在和/或蛋白質(zhì)的量并且將該結(jié)果和例如可由數(shù)據(jù)庫得到的或在不同設(shè)置或并行裝置中確定的關(guān)于所述蛋白質(zhì)的量或存在的對照信息進(jìn)行比較。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明還設(shè)想了用于確定目標(biāo)化合物與對照值的偏差的方法，特別是用于確定相較于對照序列或野生型序列的核酸序列的方法。還可以將裝置或裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)用于擴(kuò)增目標(biāo)化合物或目標(biāo)化合物的互補(bǔ)部分。該擴(kuò)增的實(shí)例為核酸擴(kuò)增，特別是DNA或RNA的擴(kuò)增。因此，DNA擴(kuò)增可以基于聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)的原則。RNA擴(kuò)增可以基于該基于核酸序列的擴(kuò)增(NASBA)技術(shù)。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明還設(shè)想了用于擴(kuò)增目標(biāo)化合物或目標(biāo)化合物互補(bǔ)部分的相應(yīng)方法。還可以將裝置或裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)進(jìn)一步用于監(jiān)測目標(biāo)化合物或目標(biāo)化合物的互補(bǔ)部分的擴(kuò)增?！氨O(jiān)測”例如可以包括確定擴(kuò)增產(chǎn)物的量、它們的濃度、擴(kuò)增產(chǎn)物隨時(shí)間的增加或減少等。典型地，這種擴(kuò)增為核酸擴(kuò)增，特別是DNA或RNA擴(kuò)增。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明還設(shè)想了用于監(jiān)測目標(biāo)化合物或目標(biāo)化合物的互補(bǔ)部分的擴(kuò)增的相應(yīng)方法。
[0097]基于根據(jù)本發(fā)明的裝置的方法的進(jìn)一步具體實(shí)例以及根據(jù)本發(fā)明的裝置或裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)的用途的進(jìn)一步具體實(shí)例包括確定基因突變或mRNA表達(dá)、進(jìn)行多重和/或定量聚合酶鏈反應(yīng)(q-PCR)。進(jìn)一步設(shè)想的用途包括根據(jù)本發(fā)明的裝置或裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)用于確定與疾病相關(guān)的基因或基因組信息的存在的用途或用于檢測與某些疾病或易患疾病的傾向相關(guān)的基因或基因畸變的用途。其他用途包括檢測SNPs、分析含有SNP的基因組部分等。還設(shè)想了根據(jù)本發(fā)明的裝置或裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)用于通過例如對目標(biāo)實(shí)體進(jìn)行結(jié)合研究來篩選小分子的用途。根據(jù)本發(fā)明的裝置或裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)可以進(jìn)一步有利地用作用于分子診斷或臨床診斷的傳感器、定點(diǎn)照護(hù)診斷傳感器或生物分子診斷研究生物傳感器。根據(jù)本發(fā)明的裝置或裝置的一部分或者包括這些裝置中的一種或多種的系統(tǒng)可以額外地用于檢測有毒化合物或污染指標(biāo)，或用作食品質(zhì)量傳感器，例如用于檢測有毒化合物或用于確定一個(gè)或多個(gè)食品質(zhì)量參數(shù)。
[0098]在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及制造包括本文上面定義的納米結(jié)構(gòu)的裝置的方法，該納米結(jié)構(gòu)允許通過產(chǎn)生倏逝場進(jìn)行表面特異性的檢測或允許介電傳感。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述納米結(jié)構(gòu)由導(dǎo)電材料制成并且所述納米結(jié)構(gòu)由阻擋涂層覆蓋，該阻擋涂層包含T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr 和 / 或W氧化物。在進(jìn)一步的額外或替代實(shí)施方案中，所述裝置適合生物測定。
[0099]優(yōu)選地，所述方法包括在導(dǎo)電材料上沉積厚度至少約lnm的T1、Zr、Hf、Nb、Ta、MoSc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr 和 / 或 W 氧化物阻擋涂層。在某些實(shí)施方案中，該涂層的沉積厚度還可以約為lnm至約20nm，更優(yōu)選的范圍約為lnm至約12nm，更優(yōu)選的范圍約為lnm至約10nm。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，阻擋涂層的厚度還可以約為 lnm、l.5nm、2nm、2.5nm、3nm、3.5nm、4nm、4.5nm、5nm、5.5nm、6nm、6.5nm、7nm、7.5nm、8nm、8.5nm、9nm、9.5nm、10nm、10.5nm、llnm、ll.5nm、12nm、12.5nm、13nm、13.5nm、14nm>14.5nm、15nm、15.5nm、16nm、16.5nm、17nm、17.5nm、18nm、18.5nm、19nm、19.5nm、20nm或更大或所示數(shù)值之間的任意數(shù)值?？梢匀Q于阻擋涂層材料、裝置的預(yù)期用途、導(dǎo)電材料的性質(zhì)以及其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適合因素對阻擋涂層的厚度進(jìn)一步調(diào)節(jié)。在某些情況下，阻擋涂層可以在包含導(dǎo)電材料的裝置的特定部分中具有不同的厚度。
[0100]優(yōu)選使用鋁作為導(dǎo)電材料。特別優(yōu)選使用Hf氧化物，例如Hf02，用來生成所述阻擋涂層。
[0101]可以通過任意適合的沉積技術(shù)進(jìn)行該沉積。優(yōu)選原子層沉積(ALD)。ALD的進(jìn)一步細(xì)節(jié)和特點(diǎn)以及如何實(shí)施該沉積對于技術(shù)人員來說是公知的并且能夠從例如Liu etal., 2005, Journal of The Electrochemical Society, 152 (3)，G213-G219 中得到。
[0102]在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，本文上述裝置的制造還包括添加一種或多種允許和生物分子化學(xué)偶聯(lián)的化學(xué)官能團(tuán)。這種化學(xué)偶聯(lián)可以通過與雙官能有機(jī)硅烷的反應(yīng)而引發(fā)。合適的有機(jī)硅烷的實(shí)例包括具有反應(yīng)性基團(tuán)的有機(jī)硅烷，所述反應(yīng)性基團(tuán)例如甲氧基、乙氧基或C1官能圖。這些雙官能有機(jī)硅烷優(yōu)選與已經(jīng)存在于阻擋涂層表面上的化學(xué)基團(tuán)特別是羥基基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)。此外，所述雙官能有機(jī)硅烷包含一種或多種次級(jí)有機(jī)官能團(tuán)。這種次級(jí)官能團(tuán)的實(shí)例為醛、伯胺、仲胺、羧基或環(huán)氧化物。因此，這些次級(jí)官能團(tuán)可以允許與諸如生物分子的次級(jí)分子偶聯(lián)。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述化學(xué)官能團(tuán)的添加因此包括添加雙官能團(tuán)分子，優(yōu)選雙官能有機(jī)硅烷。適合的雙官能有機(jī)硅烷的優(yōu)選實(shí)例為包含甲氧基、乙氧基或C1官能團(tuán)的硅烷。適合的雙官能有機(jī)硅烷的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)例為包含甲氧基官能團(tuán)和醛官能團(tuán)的硅烷、包含甲氧基官能團(tuán)和伯胺官能團(tuán)的硅烷、包含甲氧基官能團(tuán)和仲胺官能團(tuán)的硅烷、包含甲氧基官能團(tuán)和環(huán)氧化物官能團(tuán)的硅烷、包含甲氧基官能團(tuán)和羧基官能團(tuán)的硅烷、包含乙氧基官能團(tuán)和醛官能團(tuán)的硅烷、包含乙氧基官能團(tuán)和伯胺官能團(tuán)的硅烷、包含乙氧基官能團(tuán)和仲胺官能團(tuán)的硅烷、包含乙氧基官能團(tuán)和環(huán)氧化物官能團(tuán)的硅烷、包含乙氧基官能團(tuán)和羧基官能團(tuán)的硅烷、包含C1官能團(tuán)和醛官能團(tuán)的硅烷、包含C1官能團(tuán)和伯胺官能團(tuán)的硅烷、包含C1官能團(tuán)和仲胺官能團(tuán)的硅烷、包含C1官能團(tuán)和環(huán)氧化物官能團(tuán)的硅烷、包含C1官能團(tuán)和羧基官能團(tuán)的硅烷。可以通過例如增加或減少導(dǎo)致添加這些化學(xué)官能團(tuán)的反應(yīng)的量來調(diào)整這些化學(xué)官能團(tuán)出現(xiàn)的數(shù)目和頻率。此外，在具體實(shí)施方案中，可以在裝置中即表面上提供一種以上化學(xué)官能團(tuán)類型。
[0103]在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的裝置的制造還包括將一種或多種所述化學(xué)官能團(tuán)與一種或多種生物分子進(jìn)行偶聯(lián)。待偶聯(lián)生物分子的優(yōu)選實(shí)例包括抗體、核酸或核苷酸(例如DNA分子或RNA分子)、蛋白質(zhì)(例如外源凝集素)、酶、肽或者氨基酸。此外，可以偶聯(lián)諸如小分子或任意類型的結(jié)合分子(例如有機(jī)結(jié)合分子或蛋白質(zhì)結(jié)合分子)等有機(jī)分子。
[0104]可以根據(jù)任意適合的生產(chǎn)方案進(jìn)行該制造，例如以自動(dòng)化方式，例如通過機(jī)器人生產(chǎn)線。因此，生產(chǎn)出的裝置可以進(jìn)一步集成在更大的系統(tǒng)或檢測包中。
[0105]本發(fā)明還設(shè)想了僅生產(chǎn)裝置的一部分，例如包括本文定義的納米結(jié)構(gòu)的部分。本發(fā)明進(jìn)一步設(shè)想對以前用過的裝置進(jìn)行回收利用或改裝，例如更換或儲(chǔ)存偶聯(lián)的生物分子等、更換破碎的管子等和/或重新涂覆納米結(jié)構(gòu)。
[0106]提供以下實(shí)施例和附圖以用于說明目的。因此應(yīng)該理解這些實(shí)施例和附圖不應(yīng)被解釋為限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能夠設(shè)想出對本文中規(guī)定的原理的進(jìn)一步修改。
[0107]實(shí)施例
[0108]實(shí)施例1-涂層降解
[0109]用以下方式對典型生物測定緩沖液中涂層材料的降解進(jìn)行測試:將線柵涂覆5nm氮化硅，隨后在室溫下浸入具有0.1% SDS的5x SSC緩沖液中。在50分鐘的時(shí)間段內(nèi)測量倏逝場信號(hào)強(qiáng)度。如可以從圖2的表中得到的一樣，由于金屬鋁與緩沖液反應(yīng)導(dǎo)致了鋁損失，因此背景信號(hào)增加了。這導(dǎo)致增加了衰減長度，直到光通過納米結(jié)構(gòu)。約40分鐘以后(如圖2中箭頭所示)開始降解。
[0110]實(shí)施例2-使用替代涂層材料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)
[0111]用以下方式對典型生物測定緩沖液中不同的涂層材料的降解進(jìn)行測試:將B1grace腔、自制腔以及微流控腔中的招線柵涂覆5nm Si02、5nmSi3N4、5nm Si0N4+5nmSi02、10nm TiN以及5nm Si02，隨后在室溫下浸入具有0.1 % SDS的5x SSC緩沖液中。在長達(dá)4小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)測量倏逝場信號(hào)強(qiáng)度。如可以從圖4中得到的一樣，由于金屬鋁與緩沖液反應(yīng)導(dǎo)致了鋁損失，因此背景信號(hào)增加了。這導(dǎo)致增加了衰減長度，直到光通過納米結(jié)構(gòu)。在圖4中示出了不同覆蓋層降解的開始。發(fā)現(xiàn)B1grace腔中5nmSi02蝕刻的時(shí)間是45-60 分鐘，B1grace 腔中 Si3N4 蝕刻的時(shí)間是 2.5-3 小時(shí)，B1grace 腔中 5nm Si0N4+5nmS1ji刻的時(shí)間是約3.5小時(shí)，B1grace腔中10nm TiN蝕刻的時(shí)間是約3.5小時(shí)，B1grace腔中5nm Si02蝕刻的時(shí)間是45-60分鐘，自制腔中5nm Si02蝕刻的時(shí)間是約3.5小時(shí)，并且微流控腔中5nm Si02蝕刻的時(shí)間是在2.5小時(shí)以上。
[0112]實(shí)施例3-Hf0。凃?qū)?br> [0113]使用Hf02作為涂層時(shí)，發(fā)現(xiàn)2nm是從線柵生物傳感器獲得最高信號(hào)以及最高信號(hào)/背景比的最優(yōu)厚度。將兩個(gè)不同探針噴墨印刷在具有不同厚度(即lnm、2nm、5nm和10nm)11?)2涂層的線柵上。為進(jìn)行印刷，使用不同的緩沖液組合物(MQ緩沖液和PBS或磷酸鹽緩沖液)。如可以從圖5A和5B中得到的一樣，測試條件下2nm的厚度提供了最優(yōu)的結(jié)果，即最高信號(hào)和最高信號(hào)背景比。即使在具有0.1%SDS的5x SSC中浸潰幾天以后，這些裝置也沒有顯示出背景信號(hào)的增加。
【權(quán)利要求】
1.包括納米結(jié)構(gòu)的裝置，其中所述納米結(jié)構(gòu)由導(dǎo)電材料制成并且其中所述納米結(jié)構(gòu)由阻擋涂層覆蓋，該阻擋涂層包含 T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物,厚度至少為約Inm,其中通過原子層沉積(ALD)來沉積所述阻擋涂層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述導(dǎo)電材料選自Cu、Au、Ag、Cr、Pt、N1、Pd以及Al和/或其中所述阻擋涂層包含Hf氧化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中所述裝置適合生物測定和/或其中由阻擋涂層覆蓋的所述結(jié)構(gòu)耐液體離子、鹽和/或清潔劑溶液的降解，所述溶液例如為緩沖溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的裝置，其中由阻擋涂層覆蓋的所述納米結(jié)構(gòu)包含允許與生物分子化學(xué)偶聯(lián)的化學(xué)官能團(tuán)，該化學(xué)官能團(tuán)優(yōu)選地來自于與雙官能有機(jī)硅烷的反應(yīng)，更優(yōu)選為醛官能團(tuán)、伯胺官能團(tuán)、仲胺官能團(tuán)、羧基官能團(tuán)或環(huán)氧化物官能團(tuán)，并且其中所述納米結(jié)構(gòu)任選地與生物分子偶聯(lián)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的裝置，其中所述納米結(jié)構(gòu)為納米光子結(jié)構(gòu)，并且其中所述裝置允許通過在所述納米光子結(jié)構(gòu)的開口中產(chǎn)生倏逝場而進(jìn)行表面特異性的檢測。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置，其中由阻擋涂層覆蓋的所述納米光子結(jié)構(gòu)形成、構(gòu)成、包括、或者形成部分的線柵、多條線、多條纖維、一個(gè)網(wǎng)或多個(gè)網(wǎng)或者它們的組合，并且其中所述納米光子結(jié)構(gòu)具有低于光的光學(xué)分辨率的特征尺寸。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的裝置，其中所述裝置包括納米尺度的開口，該開口在至少一個(gè)方向上的尺寸小于光的光學(xué)分辨率。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的裝置，其中所述納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)所述納米結(jié)構(gòu)形成、構(gòu)成、包括、或者形成部分的用于測量所述納米結(jié)構(gòu)或多個(gè)所述納米結(jié)構(gòu)周圍的介質(zhì)的介電性能的電極。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的裝置，其中所述裝置為測序裝置、熒光檢測器或用于檢測核酸或蛋白質(zhì)的微陣列。
10.檢測權(quán)利要求5、6、7或9中任意一項(xiàng)定義的裝置中的目標(biāo)化合物的方法，其包括以下步驟: (a)發(fā)出具有波長的光束或輻射，該光束或輻射優(yōu)選通過載體在所述裝置入射； (b)響應(yīng)于在所述裝置入射的輻射，通過所述裝置提供倏逝輻射；以及 (C)響應(yīng)于所述入射的輻射，檢測存在于所述裝置中的所述目標(biāo)化合物發(fā)出的輻射。
11.檢測權(quán)利要求8或9中任意一項(xiàng)定義的裝置中的目標(biāo)化合物的方法，其包括以下步驟: (a)向所述裝置的納米電極施加具有限定幅值及頻率的交變電場；以及 (b)響應(yīng)于所述裝置中目標(biāo)化合物的存在和/或量來檢測幅值和/或頻率的變化。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)定義的裝置的用途，其用于(i)表面特異性地產(chǎn)生倏逝場，(?)測量介質(zhì)的介電性能，(iii)檢測目標(biāo)化合物的存在或濃度，(iv)確定目標(biāo)化合物的一級(jí)結(jié)構(gòu)，(v)確定目標(biāo)化合物與對照值的偏差，(vi)擴(kuò)增目標(biāo)化合物或(Vii)監(jiān)測目標(biāo)化合物的擴(kuò)增。
13.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，或權(quán)利要求12所述的用途，其中所述目標(biāo)化合物為分子，比如核酸分子，例如DNA分子、RNA分子、寡聚核酸分子或核苷酸、蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、糖、脂質(zhì)或離子。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法或用途，其包括核酸序列的確定、基因突變或mRNA表達(dá)的確定或者多重定量聚合酶鏈反應(yīng)(q-PCR)。
15.制造包括納米結(jié)構(gòu)的裝置的方法，該納米結(jié)構(gòu)允許通過產(chǎn)生倏逝場進(jìn)行表面特異性的檢測或允許介電傳感，其中所述納米結(jié)構(gòu)由導(dǎo)電材料制成并且其中所述納米結(jié)構(gòu)由阻擋涂層覆蓋，該阻擋涂層包含 T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物，所述裝置適于生物測定； 該方法包括通過原子層沉積(ALD)在諸如鋁的導(dǎo)電材料上沉積厚度至少為約Inm的T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物阻擋涂層。 任選地，該方法包括添加一種或多種允許與生物分子化學(xué)偶聯(lián)的化學(xué)官能團(tuán)，優(yōu)選地通過與雙官能有機(jī)硅烷進(jìn)行反應(yīng)來添加，更優(yōu)選地通過添加醛官能團(tuán)、伯胺官能團(tuán)、仲胺官能團(tuán)、羧基官能團(tuán)或環(huán)氧化物官能團(tuán)來添加； 任選地，該方法進(jìn)一步包括將所述化學(xué)官能團(tuán)與一種或多種生物分子偶聯(lián)。
【文檔編號(hào)】G01N21/65GK104412096SQ201380035356
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月2日
【發(fā)明者】R·溫貝格爾-弗里德爾, C·R·M·德維茨, C·A·范登赫費(fèi)爾 申請人:皇家飛利浦有限公司