用于診斷阿爾茨海默氏病和用于阿爾茨海默氏病進(jìn)展的細(xì)胞標(biāo)志物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供利用細(xì)胞血液標(biāo)志物用于早期診斷阿爾茨海默氏病和用于測(cè)定阿爾茨海默氏患者中針對(duì)阿爾茨海默氏病的治療的功效(即監(jiān)測(cè)阿爾茨海默氏病進(jìn)展)的方法；以及用于進(jìn)行這些方法的試劑盒。
【專利說明】用于診斷阿爾茨海默氏病和用于阿爾茨海默氏病進(jìn)展的細(xì) 胞標(biāo)志物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于早期診斷阿爾茨海默氏病和用于監(jiān)測(cè)阿爾茨海默氏病進(jìn)展的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 神經(jīng)退行性疾病如阿耳茨海默氏?。ˋD)、帕金森氏病或肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS)共享導(dǎo)致神經(jīng)退行性變（包括神經(jīng)軸索損傷、細(xì)胞凋亡和神經(jīng)膠質(zhì)增生）的慢性進(jìn) 行性病程。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)理和病理生理學(xué)是非常復(fù)雜的并且僅部分地已知。不 管差異，年齡是在神經(jīng)退行性疾病的病理生理學(xué)中起重要作用的常見危險(xiǎn)因素。此外，存在 大量證據(jù)表明興奮性毒性、氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)聚集、炎癥和細(xì)胞凋亡等等是在疾病進(jìn)展中具 有作用的常見病理事件。在全世界科學(xué)和藥物界超過二十年巨大努力之后并且盡管所積累 的知識(shí)，神經(jīng)退行性疾病仍然是無法預(yù)防的、無法治愈的并且在很大程度上無法治療的。此 夕卜，對(duì)于確定性診斷不存在可供使用的客觀測(cè)試。診斷通常在疾病的晚期當(dāng)損傷顯著并且 延緩疾病進(jìn)展的潛力較低時(shí)使用臨床評(píng)定來進(jìn)行。
[0003] 通過采用細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)陣列，免疫系統(tǒng)是用于針對(duì)外來實(shí)體的宿主防御以及用于組織 維持、愈合、再生和針對(duì)異常細(xì)胞生長(zhǎng)的監(jiān)視（即，腫瘤或轉(zhuǎn)化細(xì)胞的識(shí)別）的人體天然機(jī) 制。但是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)中外周免疫細(xì)胞的任何活性長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是不希望的。脊 椎動(dòng)物的CNS通過被稱為"血腦屏障"的保護(hù)機(jī)制被獨(dú)特地保護(hù)免受毒素、侵襲病原體、炎 性細(xì)胞和大分子，所述血腦屏障是CNS內(nèi)毛細(xì)管處緊密連接的系統(tǒng)，其提供保護(hù)性物理屏 障。在正常非病理性條件下，血液攜帶的免疫細(xì)胞使用標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)方法可能在腦中幾乎檢 測(cè)不到。健康CNS薄壁組織中血液攜帶的免疫細(xì)胞的稀缺與CNS是"免疫特許部位"的概 念組合促成以下普遍觀點(diǎn)：在正常條件下，CNS在不存在任何免疫細(xì)胞活性的情況下最有 效地起作用。
[0004] 與所述共識(shí)相反，最近已經(jīng)變得明顯的是神經(jīng)和免疫系統(tǒng)參與強(qiáng)雙向通信。免疫 細(xì)胞還被發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)發(fā)生的不同步驟（包括祖細(xì)胞增殖、存活、迀移和分化）中具有作用 (Ziv 和 Schwartz, 2008 ;Ekdahl 等人，2008)。
[0005] 活性T細(xì)胞顯示在正常和病理?xiàng)l件下在所有時(shí)間巡視CNS，而喪失活化T細(xì)胞的 動(dòng)物顯示出減少的記憶能力，所述減少的記憶能力可通過補(bǔ)充T細(xì)胞來逆轉(zhuǎn)（Butovsky等 人，2006a ;Kipnis 等人，2004 ;Ziv 等人，2006)。
[0006] 自身反應(yīng)性T細(xì)胞在正常和病理?xiàng)l件下維持腦的正?；顒?dòng)中的積極作用描述于 各種出版物中（Schwartz, 2001 ;Schori 等人，2001 ;Mizrahi 等人，2002 ;Nevo 等人，2003 ; Nevo等人，2004)。在非病理?xiàng)l件下，據(jù)建議腦活動(dòng)（如強(qiáng)化學(xué)習(xí)活動(dòng)）涉及恢復(fù)體內(nèi)穩(wěn)態(tài) 所需的來自自身反應(yīng)性T細(xì)胞的連續(xù)支持。這類T細(xì)胞位于腦的邊界處。在"CNS的邊界" 處，CNS特異性T細(xì)胞變得活化，分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子并且還直接地影響小膠質(zhì)細(xì)胞以 便變得對(duì)神經(jīng)元存活和生長(zhǎng)支持性的。
[0007] 在損傷的CNS中，對(duì)免疫系統(tǒng)在調(diào)控由生長(zhǎng)因子分泌、垂死神經(jīng)元去除和環(huán)境解 毒引起的神經(jīng)毒性中的作用的新興了解已經(jīng)表明情況是復(fù)雜的，在免疫系統(tǒng)的有益作用與 有害作用之間具有平衡（Shaked等人，2005 ;Shaked等人，2004 ;Ziv等人，2006 ;Kipnis等 人，2004 ;Ron_Harel 和 Schwartz, 2009)。
[0008] 如進(jìn)一步顯示，響應(yīng)于急性損傷，需要針對(duì)自身抗原的效應(yīng)T-細(xì)胞（T-eff)(自身 免疫性T-細(xì)胞）作為修復(fù)應(yīng)答的一部分（Rapalino等人，1998 ;Hauben等人，2000 ;Hauben 等人，2003 ;Schwartz 和 Hauben, 2002 ;Moalem 等人，1999 ;Yoles 等人，2001 ;Kipnis 等 人，2001 ;Schwartz等人，2003)，但這種活性應(yīng)由調(diào)控T細(xì)胞（T-reg)緊密調(diào)控（Taams和 Akbar，2005)作為控制自身免疫性疾病的機(jī)制的一部分（Kipnis等人，2002 ;SchwartZ和 Kipnis, 2002 ;Schwartz 和 Kipnis, 2004 ;Kipnis 和 Schwartz, 2005)。因此，加強(qiáng)自身免疫 性顯示在急性或慢性神經(jīng)退行性病癥的動(dòng)物模型中是有益的。
[0009] 免疫性的年齡依賴性衰退（被稱為免疫衰老）與降低的宿主防御相關(guān)，體現(xiàn)為對(duì) 感染性疾病的易感性增加，以及在接種之后發(fā)展免疫性的能力降低（Aw等人，2007)。老年 人的免疫力衰退在很大程度上歸因于造血干細(xì)胞功能及其分化成不同免疫細(xì)胞譜系的能 力的變化。這符合以下事實(shí)：胸腺隨著年齡消退，從而使得可供用于對(duì)新的外來抗原做出反 應(yīng)的稚細(xì)胞的數(shù)目也下降。然而，少得多的注意力已致力于免疫系統(tǒng)在組織維持、愈合和再 生中的作用。這對(duì)于了解腦老化、記憶力衰退和免疫衰老之間的聯(lián)系來說是特別重要的。 [0010] AD是年齡相關(guān)性疾病。在AD的動(dòng)物模型中，使用醋酸格拉默接種增強(qiáng)獲得性免疫 應(yīng)答導(dǎo)致減少的噬斑形成和神經(jīng)發(fā)生誘導(dǎo)（Butovsky等人，2006b)。這種治療誘導(dǎo)血液攜 帶的單核細(xì)胞募集至患病的腦。從血液消減這些血液攜帶的單核細(xì)胞導(dǎo)致淀粉樣蛋白斑塊 的形成顯著增加（Butovsky等人，2007)。此外，使用相同動(dòng)物模型，運(yùn)動(dòng)顯示誘導(dǎo)T-細(xì)胞 應(yīng)答，這與晚期病理狀態(tài)中淀粉樣蛋白斑塊的減少相一致（Nichol等人，2008)。顯示涉及 噬斑形成的免疫細(xì)胞另一亞群是天然存在的CD4+CD25+調(diào)控T細(xì)胞。通過眼內(nèi)注射聚集的 β-淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)元損失在免疫缺陷小鼠中顯著大于在正常小鼠中。神經(jīng)退行性 變分別通過消除或添加天然存在的⑶4+⑶25+調(diào)控T細(xì)胞（Treg)來減弱或增強(qiáng)（Avidan等 人，2004)。
[0011] 據(jù)建議識(shí)別位于腦中的自身蛋白的免疫性提供了一種機(jī)制，所述機(jī)制能夠感 測(cè)并且響應(yīng)于來自CNS穩(wěn)態(tài)的各種偏差并且維持組織完整性（Schwartz和Ziv，2008a ; Schwartz和Ziv, 2008b)。因此，在老年過程中，當(dāng)對(duì)于維持的需要增加時(shí)，衰老的免疫系統(tǒng) 不能提供所需的支持。神經(jīng)退行性疾病可在涉及抗自身應(yīng)答的關(guān)鍵免疫組分的水平/效力 達(dá)到域值水平時(shí)形成。
[0012] WO 2011/111043公開了利用細(xì)胞血液標(biāo)志物用于早期診斷ALS和用于監(jiān)測(cè)ALS 進(jìn)展的方法。在所公開的具體方法中，對(duì)測(cè)試個(gè)體的外周血樣品中γ-δτ細(xì)胞、CDiib+/ ⑶14_細(xì)胞、Lin 7DR7⑶33+細(xì)胞和⑶14 7⑶16+細(xì)胞進(jìn)行了測(cè)量并且將其與年齡匹配對(duì)照 的血液樣品中這些細(xì)胞類型中的每一種的范圍水平進(jìn)行了比較，其中⑶147⑶16+細(xì)胞的 水平無變化并且其它細(xì)胞類型中的每一種的水平增加指示所述個(gè)體具有比所述年齡匹配 對(duì)照更高的患有ALS的可能性。
[0013] 發(fā)明概述
[0014] 已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明，雖然沒有觀察到阿爾茨海默氏患者、ALS患者和健康志愿者 的血液中的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的量的差異，但在阿爾茨海默氏患者中觀察到通常涉及獲 得性免疫應(yīng)答的調(diào)控的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的亞群中的顯著差異。具體地說，在以下中發(fā) 現(xiàn)這類差異：γ-S (γ δ)-τ細(xì)胞的水平，所述T細(xì)胞在阿爾茨海默氏患者中相較于健康對(duì) 照顯著升高（雖然小于在ALS患者中）；和單核細(xì)胞CD14+/CD16+的促炎細(xì)胞子集，所述單核 細(xì)胞在阿爾茨海默氏患者中顯著升高，但在ALS患者中不升高。此外，雖然發(fā)現(xiàn)ALS患者的 血液中具有標(biāo)志物⑶147⑶Ilb+/⑶15+(與源自骨髓的抑制細(xì)胞（MDSC)相關(guān)的一種表型） 的單核細(xì)胞的百分比的顯著升高，但沒有發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏患者與健康對(duì)照之間這些細(xì)胞 的百分比的差異。
[0015] 一方面，本發(fā)明因此涉及一種用于診斷測(cè)試個(gè)體中AD的可能性的方法，所述方法 包括：
[0016] (i)測(cè)量從所述個(gè)體獲得的外周血樣品中γ δ T-細(xì)胞和MDSC的至少一種細(xì)胞類 型的水平；以及
[0017] (ii)將在⑴中測(cè)量的水平與分別代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中γ δ T-細(xì)胞 和MDSC的所述至少一種細(xì)胞類型的范圍水平的參考水平進(jìn)行比較，從而獲得相應(yīng)地表示 相對(duì)于所述參考水平（i)中所測(cè)量的水平的曲線，
[0018] 其中γ δ T-細(xì)胞水平的增加；和MDSC的所述至少一種細(xì)胞類型中的每一種的水 平無變化指示所述個(gè)體具有比所述年齡匹配對(duì)照更高的患有AD的可能性。
[0019] 在某些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括在步驟（i)中測(cè)量所述血液樣品中促炎 單核細(xì)胞的至少一種細(xì)胞類型的水平；以及在步驟（ii)中將促炎單核細(xì)胞的所述至少一 種細(xì)胞類型的水平與代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞 類型的范圍水平的參考水平進(jìn)行比較，其中γ s T-細(xì)胞水平的增加；MDSC的所述至少一種 細(xì)胞類型中的每一種的水平無變化；和促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型中的至少一 種的水平的增加指示所述個(gè)體具有比所述年齡匹配對(duì)照更高的患有AD的可能性。
[0020] 另一方面，本發(fā)明涉及一種用于測(cè)定被診斷為患有AD的患者中針對(duì)AD的治療的 功效的方法，所述方法包括：
[0021] (i)測(cè)量在兩個(gè)連續(xù)瞬間從所述患者獲得的外周血樣品中γ δ T-細(xì)胞的水平，所 述瞬間中的較早者是在所述治療之前或過程中，并且所述瞬間中的較晚者是在所述治療過 程中；以及
[0022] (ii)將在所述兩個(gè)瞬間針對(duì)γ δ T-細(xì)胞測(cè)量的水平進(jìn)行比較，
[0023] 其中在所述較晚瞬間針對(duì)γ δ T-細(xì)胞測(cè)量的水平相較于在所述較早瞬間針對(duì) γ s T-細(xì)胞測(cè)量的水平朝向代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中γ δ T-細(xì)胞的范圍水平的參 考水平的減少與所述治療的功效相關(guān)。
[0024] 在某些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括在步驟（i)中在所述兩個(gè)瞬間測(cè)量所述 血液樣品中促炎單核細(xì)胞的至少一種細(xì)胞類型的水平；以及在步驟（ii)中將在所述兩個(gè) 瞬間針對(duì)促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型測(cè)量的水平進(jìn)行比較，其中在所述較晚瞬 間針對(duì)γ δ T-細(xì)胞和/或促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型中的至少一種測(cè)量的水 平相較于在所述較早瞬間相應(yīng)地針對(duì)γ S T-細(xì)胞和/或促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì) 胞類型中的至少一種測(cè)量的水平朝向分別代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中γ S T-細(xì)胞和 促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型中的所述至少一種的范圍水平的參考水平的減少 與所述治療的功效相關(guān)。
[0025] 另一方面，本發(fā)明提供一種用于診斷測(cè)試個(gè)體中AD的可能性；或用于測(cè)定被診斷 為患有AD的患者中針對(duì)AD的治療的功效的試劑盒，所述試劑盒包括：
[0026] (i)包括γ δ T-細(xì)胞和MDSC的至少一種細(xì)胞類型的細(xì)胞類型清單；
[0027] (ii)針對(duì)所述細(xì)胞類型中的每一種的抗體；
[0028] (iii)用于檢測(cè)所述抗體的試劑；
[0029] (iv)代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中所述細(xì)胞類型的范圍水平的參考水平的清 單；以及
[0030] (V)使用說明書。
[0031] 在某些實(shí)施方案中，包括在本發(fā)明的試劑盒內(nèi)的細(xì)胞類型清單進(jìn)一步包括促炎單 核細(xì)胞的至少一種細(xì)胞類型。
[0032] 附圖簡(jiǎn)述
[0033] 圖IA至IB示出總的活PBMC上的單個(gè)標(biāo)志物的分布。將健康志愿者的新鮮分離 的PBMC用FITC、PE或APC標(biāo)記的針對(duì)⑶3、⑶14、⑶19、⑶15、⑶Ilc和⑶34的單核抗體進(jìn) 行染色。通過FACS對(duì)每種標(biāo)志物的比例（陽(yáng)性細(xì)胞的％; 1A)和表達(dá)水平（平均熒光強(qiáng)度； 1B)進(jìn)行分析。所示的數(shù)據(jù)是來自4至6份不同的血液樣品的平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差（SE)。
[0034] 圖2A至2B示出淋巴細(xì)胞亞群。將健康志愿者的新鮮分離的PBMC用針對(duì)⑶3的 APC標(biāo)記的單核抗體和針對(duì)⑶4、⑶8、CTLA4或TCRgd的以下FITC或PE標(biāo)記的單核抗體中 的一種進(jìn)行雙重染色。條形代表表達(dá)來自CD3陽(yáng)性細(xì)胞群體的標(biāo)志物中的每種的細(xì)胞的百 分比（2A)和表達(dá)強(qiáng)度（2B)的平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差（SE)。所示的數(shù)據(jù)來自4個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)。
[0035] 圖3示出基于實(shí)施例2中描述的研宄中所獲得的結(jié)果分析的γ δ T-細(xì)胞的接受 者工作特征曲線（ROC)，從而表明來自總淋巴細(xì)胞的γ δτ-細(xì)胞和單核細(xì)胞的百分比似乎 是針對(duì)AD診斷高靈敏度的和準(zhǔn)確的。
[0036] 發(fā)明詳述
[0037] 本發(fā)明提供一種將年齡相關(guān)的外周免疫變化鑒別為AD發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素的新 方法。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行并且在下文中描述的初步研宄已顯示阿爾茨海默氏患者的外周 血樣品中γ δ T-細(xì)胞和促炎單核細(xì)胞⑶147⑶16+細(xì)胞的水平相較于年齡相匹配的對(duì)照 的外周血樣品中測(cè)量的那些的特異性和一致性變化（更具體地說增加），而在MDSCCDllb+/ CD147CD15+的水平中沒有觀察到改變。這種改變模式大致上不同于如針對(duì)ALS指示的在 上述WO 2011/111043中所公開的改變模式，其中在ALS患者的外周血樣品中清楚地觀察到 CD14+/CD16+細(xì)胞水平的無變化和各種MDSC水平的增加。這些發(fā)現(xiàn)指示，某些T細(xì)胞或單 核細(xì)胞亞群（如以上所提及的那些）的水平的特異性變化可單獨(dú)或彼此組合或與其它標(biāo)志 物組合用作用于診斷AD和用于監(jiān)測(cè)AD進(jìn)展和治療功效的血液標(biāo)志物。
[0039] 一方面，本發(fā)明因此涉及一種用于診斷測(cè)試個(gè)體中AD的可能性的方法，所述方法 包括：
[0040] (i)測(cè)量從所述個(gè)體獲得的外周血樣品中γ δ T-細(xì)胞和MDSC的至少一種細(xì)胞類 型的水平；以及
[0041] (ii)將在⑴中測(cè)量的水平與分別代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中γ δ T-細(xì)胞 和MDSC的所述至少一種細(xì)胞類型的范圍水平的參考水平進(jìn)行比較，從而獲得相應(yīng)地表示 相對(duì)于所述參考水平（i)中所測(cè)量的水平的曲線，
[0042] 其中γ δ T-細(xì)胞水平的增加；和MDSC的所述至少一種細(xì)胞類型中的每一種的水 平無變化指示所述個(gè)體具有比所述年齡匹配對(duì)照更高的患有AD的可能性。
[0043] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"γ-δ T-細(xì)胞"（γ δ T-細(xì)胞）是指在其表面上具有獨(dú)特T細(xì) 胞受體（TCR)的T細(xì)胞的小亞群。與其中TCR是由被指定為a-TCR鏈和β-TCR鏈的兩種 糖蛋白鏈組成的大多數(shù)T細(xì)胞相比，γ δ T細(xì)胞中的TCR是由γ-鏈和δ-鏈組成。這些 細(xì)胞顯示在免疫監(jiān)視和免疫調(diào)控中起作用（Girardi，2006)，并且被發(fā)現(xiàn)是IL-17的重要來 源（Roark等人，2008)并且誘導(dǎo)穩(wěn)健的⑶8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答（Brandes等人，2009)。
[0044] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"源自骨髓的抑制細(xì)胞"（MDSC)是指由骨髓祖細(xì)胞和未成熟的 骨髓細(xì)胞（MC)組成的細(xì)胞的異質(zhì)群體。在健康個(gè)體中，在骨髓中快速產(chǎn)生的MC分化成 成熟的粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹突細(xì)胞（DC)。干擾IMC分化成成熟的骨髓細(xì)胞導(dǎo)致MDSC群 體的擴(kuò)增。累積證據(jù)已顯示MDSC在癌癥和其它疾病過程中導(dǎo)致免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)控。在人 癌癥中，骨髓細(xì)胞的亞群被發(fā)現(xiàn)具有顯著增加的精氨酸酶活性，所述精氨酸酶活性下調(diào)T 細(xì)胞受體鏈CD3- ξ的表達(dá)；并且抑制T細(xì)胞增殖，從而表明這些細(xì)胞可介導(dǎo)腫瘤相關(guān)的免 疫應(yīng)答（Ochoa等人，2007 ;Zea等人，2005)。此外，因?yàn)閾?jù)顯示IL-13在MDSC抑制活性 中起作用（Beers等人，2008)，所以MDSC活性涉及在疾病進(jìn)展中的暗示與顯示ALS患者的 血液中⑶4+IL-13+T細(xì)胞和⑶8+IL-13+T細(xì)胞兩者的百分比顯著高于健康對(duì)照的報(bào)道一致。 CD4+IL-13+T細(xì)胞的比例顯示與ALS功能評(píng)定量表得分具有顯著負(fù)相關(guān)，并且與疾病進(jìn)展的 速率具有顯著正相關(guān)（Chiu等人，2008)。
[0045] MDSC 的非限制性實(shí)例包括 CDl lb+/CD14' CDl lb+/CD147CD15+、CDl lb+/CD14+/ CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34 +/Lin7DR7CDllb+/ CD15+、CD14+/HLA-DR7 低以及 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+細(xì)胞類型。
[0046] 在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞是 γ δ T-細(xì)胞和 CDllb7CD14\CDllb7CD147CD15+、CDllb7CD147CD15+、Lin7DIT、Lin7DR7 CD33+、CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34 +/Lin7DR7CDllb7CD15+、CD14+/HLA-DR7 低或 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+中的任一種。
[0047] 在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞是 γ S T-細(xì)胞和所列舉的MDSC中的任何兩種細(xì)胞類型，S卩，⑶Ilb+/⑶1€和⑶Ilb 7⑶147 CD15+;CDllb+/CD14-和 CDllb 7CD147CD15+;CDllb+/CD14-和 Lin 7DtT;CDllb+/CD14-和 Lin_/DR_/CD33+;CDllb +/CD14_and CD34+/CD33+/CD13+;CDllb +/CD14_和 ARG +/CD14+;CDllb 7 CD14-和 CD34+/Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb +/CD14-和 CD14+/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14-和 LirT/HLA-DR7 低 /C Dllb+/CD33+;CDllb7CD147CD15+和 CDllb 7CD14+/CD15+;CDllb7 CD147CD15+和 Lin 7DIT;CDllb7CD147CD15+和 Lin 7DR7CD33+;CDllb+/CD147CD15+和 CD34+/CD33 +/CD13+;CDllb7CD147CD15+和 ARG +/CD14+;CDllb+/CD147CD15+和 CD34 7 Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD147CD15 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD147CD15+和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147CD15+和 Lin 7DIT;CDllb7CD147CD15+和 Lin7DR7CD33+;CDllb7CD14 +/CD15+和 CD34 7CD33+/CD13+;CDllb7CD147CD15+和 ARG 7 CD14+;CDllb +/CD14+/CD15+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb +/CD14+/CD15+和 CD14 7 HLA-DR7 低；CDllb7CD14+/CD15+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin7DIT和 Lin 7 DR7CD33+;Lin 7DIT和 CD34 7CD33+/CD13+;Lin 7DIT和 ARG +/CD14+;Lin 7DIT和 CD34 +/Lin7 DR7CDllb+/CD15+;Lin7DIT和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DIT和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/ CD33+;Lin 7DR7CD33+和 CD34 7CD33+/CD13+;Lin 7DR7CD33+和 ARG +/CD14+;Lin 7DR7CD33+ 和 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+;Lin7DR7CD33+和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DR7CD33+和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CD34 7CD33+/CD13+和 ARG 7CD14+;CD34 7CD33+/CD13+和 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +;CD34 +/CD33+/CD13+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CD34+/CD33+/CD13+ 和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;ARG7 CD14+和 CD14 +/HLA-DR7 低；ARG+/CD14+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CD34+/Lin7 DR7CDllb+/CD15+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CD34+/Lin7DR7CDllb+/CD15+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;或 CD14 +/HLA-DR7 低和 Lin-/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+。
[0048] 在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞 是γ ST-細(xì)胞和所列舉的MDSC中的任何三種細(xì)胞類型，g卩，⑶Ilb+/⑶14'⑶Ilb+/⑶147 CD15lPCDllb7CD147CD15+;CDllb7CD14'CDllb7CD147CD15mLin7DIT ;CDllb7CD14\ CDllb+/CD147CD15+和 Lin 7DR7CD33+ ;CDllb+/CD14' CDllb+/CD147CD15+和 CD34 +/CD33+/ CD13+;CDllb 7CD14\CDllb+/CD147CD15+和 ARG+/CD14+;CDllb7CD14\CDllb7CD147CD15+ 和 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb7CD14\CDllb7CD147CD15 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14' CDllb+/CD147CD15+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD14' CDllb+/CD147CD15+和 Lin 7DIT;CDllb7CD14\CDllb7CD147CD15+和 Lin 7DR7CD33+; CDllb+/CD14_、CDllb+/CD14+/CD15 +和 CD34 7CD33+/CD13+;CDllb7CD14_、CDllb+/CD14+/ CD15+和 ARG 7CD14+;CDllb+/CD14' CDllb+/CD14+/CD15+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+; CD 11 b+/CD 1CD 11 b+/CD 14+/CD15+和 CD 14+/HLA-DR7 低；CD 11 b+/CD 14'CD 11 b+/CD 14+/CD15+ 和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb7CD14\Lin7DIT和 Lin 7DR7CD33+;CDllb+/ CD14'Lin7DIT和 CD34 7CD337CD13+;CDllb7CD14\Lin7DIT和 ARG+/CD14+;CDllb+/CD14' LirT/DIT和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD14\ LirT/DIT和 CD14 +/HLA-DR7 低； CDllb+/CD14\ LirT/DIT和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14\ LirT/DR7CD33+ ^PCD347CD337CD13+;CDllb7CD14\Lin7DR7CD33lPARG7CD14+;CDllb7CD14\Lin7DR7 CD33+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD14'Lin7DR7CD33 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14'Lin7DR7CD33+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14\CD347 CD33+/CD13+和 ARG 7CD14+;CDllb7CD14'CD347CD33+/CD13+和 CD34 +/Lin7DR7CDllb+/ CD15+;CDllb +/CD14\ CD34+/CD33+/CD13+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14\ CD34+/CD33+/ CD13+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb7CD14\ARG+/CD14+和 CD34 +/Lin7DR7 CDllb7CD15+;CDllb7CD14'ARG +/CD14+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb7CD14\ARG+/CD14+ 和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14\ CD34+/Lin7DR7CDllb+/CD15+和 CD14 7 HLA-DR7 低；CDllb+/CD14' CD34+/Lin7DR7CDllb+/CD15+ 和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/ CD33+;CDllb +/CD14\ CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD147 CD15+、CDllb7CD14+/CD15+和 Lin 7DIT;CDllb7CD147CD15+、CDllb7CD14+/CD15+和 Lin 7 DR_/CD33+;CDllb+/CD14_/CD15+、CDllb+/CD14+/CD15 +和 CD34 +/CD33+/CD13+;CDllb+/CD147 CD15+、CDllb+/CD147CD15 +和 ARG 7CD14+;CDllb+/CD147CD15+、CDllb7CD14+/CD15 +和 CD34+/Lin7DR-/CDllb7CD15+;CDllb +/CD147CD15+、CD1 lb+/CD147CD15+和 CD14 +/HLA-DR-/ 低；CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/CD147CD15+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb7 CD147CD15+、Lin7DIT和 Lin 7DR7CD33+;CDllb7CD147CD15+、Lin7DIT和 CD34 +/CD33+/ CD13+;CDllb +/CD147CD15+、Lin7DIT和 ARG+/CD14+;CDllb +/CD147CD15+、Lin7DIT和 CD34 7 Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD14 7CD15+、Lin7DIT和 CD14+/HLA-DR7 低；CDllb+/CD147 CD15+、LirT/DIT和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR7CD33 + 和 CD347CD33+/CD13+;CDllb7CD147CD15+、Lin7DR7CD33 +和 ARG 7CD14+;CDllb+/CD147 CD15+、LirT/DR7CD33+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb7CD147CD15+、LirT/DR7 CD33 +iPCD14+/HLA-DIT/MS;CDllb+/CD147CD15 +、Lin7DR7CD33lPLin7HLA-Dir/MS/ CDllb+/CD33 +;CDllb +/CD147CD15+、CD347CD33+/CD13+和 ARG +/CD14+;CDllb +/CD147CD15+、 CD34+/CD33+/CD13+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD147CD15+、CD34+/CD33+/ CD13lPCD14 +/HLA-DIT/MS;CDllb7CD147CD15+、CD347CD337CD13lPLin7HLA-Dir/MS /CDllb +/CD33+;CDllb7CD147CD15+、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb7 CD147CD15 +、ARG+/CD14mCD14 7HLA-DIT/MS;CDllb7CD147CD15+、ARG7CD14mLin7 HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147CD15+、CD34+/Lin-/DR7CDllb7CD15 +和 CD14 7 HLA-DR7 低；CDllb+/CD147CD15+、CD347Lin7DR7CDllb7CD15+和 Lin 7HLA-DR7 低 / CDllb+/CD33+;CDllb+/CD147CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 Lin/HLA-DR/ 低 /CDllb+/CD33+ ; CDllb7CD14+/CD15+、Lin/DIT和 Lin 7DR7CD33+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT和 CD34 7 CD33+/CD13+;CDllb 7CD14+/CD15+、Lin7DIT和 ARG+/CD14+;CDllb 7CD14+/CD15+、Lin7DIT和 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +;CDllb +/CD14+/CD15+、LirT/DIT和 CD14 +/HLA-DR7 低 CDllb+/ CD14+/CD15+、Lin7DIT和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+CDllb+/CD147CD15+，Lin7DR7 CD33+和 CD34 7CD33+/CD13+;CDllb7CD14+/CD15+、LirT/Dir/CD33 +和 ARG +/CD14+;CDllb7 CD14+/CD15+、LirT/DR7CD33+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb7CD14+/CD15+、LirT/ DR7CD33+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb7CD14+/CD15+、Lin7DR7CD33+和 Lin 7HLA-DR-/ 低 / CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14+/CD15+、CD34+/CD33+/CD13 +和 ARG+/CD14+;CDllb +/CD14+/CD15+、 CD34+/CD33+/CD13+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD147CD15+、CD34+/CD33+/ CD13lPCD14 +/HLA-DIT/MS;CDllb7CD147CD15+、CD347CD337CD13lPLin7HLA-Dir/MS /CDllb7CD33 +;CDllb+/CD147CD15+、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb7 CD147CD15+、ARG7CD14mCD14 7HLA-DIT/MS;CDllb7CD147CD15+、ARG7CD14mLin7 HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb7CD147CD15+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +和 CD14 7 HLA-DR7 低；CDllb+/CD147CD15+、CD347Lin7DR7CDllb7CD15+和 Lin 7HLA-DR7 低 / CDllb+/CD33+;Lin7DIT、LirT/DR7CD33+和 CD34 7CD337CD13+;Lin7DIT、LirT/DR7CD33+ 和 ARG+/CD14+;Lin7DIT、LirT/DR7CD33+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;Lin7DIT、LirT/ DR7CD33+和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DR' LirT/DR7CD33+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/ CD33+;Lin 7DIT、CD347CD33+/CD13+和 ARG +/CD14+;Lin 7DIT、CD347CD33+/CD13+和 CD34 7 Lin7DR7CDllb+/CD15+;Lin7DIT、CD347CD337CD13 +和 CD14+/HLA-DR7 低；Lin7DIT、CD347 CD33+/CD13+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin7DIT、ARG+/CD14+和 CD34 +/Lin7DR7 CDllb+/CD15+;Lin7DIT、ARG+/CD14+和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DIT、ARG+/CD14+和 Lin 7 HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin7DIT、CD347Lin7DR7CDllb7CD15 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DR' CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+和 Lin7HLA-DR-/ 低 /CDllb +/CD33+;Lin/DR' CD14+/HLA-DR-/ 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin7DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+ 和 ARG+/CD14+;Lin7DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;Lin7 DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13 +和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;Lin7DR7CD33+、ARG+/CD14 +和 CD34 +/Lin7DR7CDllb+/ CD15+;Lin 7DR7CD33+、ARG+/CD14+和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DR7CD33+、ARG+/CD14+和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin7DR7CD33+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +和 CD14 7 HLA-DR7 低；LirT/DR7CD33+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/ CD33+;CD34 7CD337CD13+、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CD34 +/CD33+/CD13+、 ARG+/CD14+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14 +和 Lin 7HLA-DR7 低 / 〇)11137〇033+洫1?7〇)14+、〇)3471^11701?7〇01訃7〇)15 +和〇014 7!11^-01?7低洫1?7〇)14+、 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+iPLin7HLA-DIT/MS/CDllb7CD33 +;或 CD34+/Lin 7DR7 CDllb+/CD15' CD14+/HLA-DR-/ 低和 Lin_/HLA-DR_/ 低 /CDllb+/CD33+〇
[0049] 在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì) 胞是γ δ T-細(xì)胞和所列舉的MDSC中的任何四種細(xì)胞類型，S卩，⑶Ilb+/⑶14'⑶Ilb+/ CD147CD15+、CDllb+/CD14+/CD15+和 Lin7DIT;CDllb7CD14' CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/ CD14+/CD15+和 Lin 7DR7CD33+;CDllb+/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/CD14+/CD15+ 和 CD347CD337CD13+;CDllb7CD14\CDllb7CD147CD15+、CDllb7CD14 +/CD15+和 ARG 7 CD14+;CDllb+/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/CD14+/CD15+和 CD34 +/Lin7DR7CDllb+/ CD15+;CDllb+/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/CD14+/CD15+和 CD14 +/HLA-DR7 低； CDl lb+/CD14\ CDl lb+/CD147CD15+、CDl Ib+ZtDHYcDislpLinvHLA-Dirz^gziCDllbYCDSS+; CDllb+/CD14_、CDllb7CD14 +/CD15+、Lin_/DR_和 Lin _/DR_/CD33+;CDllb+/CD14_、CDllb+/ CD14+/CD15 +、Lin7DIT和 CD34 7CD337CD13+;CDllb7CD14'CDllb7CD147CD15+、Lin7DIT和 ARG +/CD14+;CDllb7CD14' CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT和 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+; CDllb+/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14' CDllb+/ CD14+/CD15+、LirT/DIT和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD14' LirT/DR' LirT/ DR7CD33+和 CD34 7CD33+/CD13+;CDllb7CD14' LirT/DR' LirT/TDR7CD33+ 和 ARG+/CD14+; CDllb+/CD14\ LirT/DIT、LirT/DR7CD33+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD14\ LirT/DIT、LirT/DR7CD33 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14\ LirT/DIT、LirT/DR7CD33+和 1^117^11^-01?7低/〇011137〇)33+;〇)^7〇)14'1^11701?7〇033+、〇0347〇033 +/^013+和六1?7 CD14+;CDllb+/CD14\ LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+和 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+; CDllb+/CD14\ LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14\ Lin7DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD14\ CD34+/CD337CD13+、ARG7CD14 +和 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb7CD14、CD347CD337 CD13+、ARG+/CD14+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14' CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD14\ ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+ 和 CD14+/HLA-DR7 低；CDllb7CD14\ARG+/CD14+、CD347Lin7DR7CDllb7CD15 +和 Lin 7 HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD14\ CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/CD147CD15+、LirT/ DITandLin7DR7CD33+;CDllb7CD147CD15+、CDllb7CD147CD15 +、Lin7DRmCD34 7CD337 CD13+;CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/CD14 +/CD15+、LirT/DIT和 ARG 7CD14+;CDllb+/CD147 CD15+、CDllb7CD147CD15 +、Lin7DRlPCD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb7CD147CD15 +、 CDllb+/CD147CD15+、Lin7DIT和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb7CD147CD15+、CDllb+/CD147 CD15+、LirT/DIT和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR' LirT/ DR7CD33+和 CD34 7CD337CD13+;CDllb7CD147CD15+、Lin7DIT、Lin7DR7CD33+和 ARG 7 CD14+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33 +和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+; CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD147CD15+、 LirT/DIT、LirT/DR7CD33+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/ DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+和 ARG 7CD14+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR7CD33 +、CD34+/ CD33+/CD13+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR7CD33 +、CD34+/ CD33+/CD13lPCD14 7HLA-DIT/MS;CDllb7CD147CD15+、Lin7DR7CD33+、CD347CD337 CD13+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147CD15+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/ CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD147CD15+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/ 〇)14+和〇)14 7!11^-01?7低；〇)11匕7〇)147〇)15+、〇)347〇)337〇)13 +、六1?7〇)14+和1^117 HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb7CD147CD15+、ARG+/CD14+、CD34 +/Lin7DR7CDllb+/ CD15+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb7CD147CD15+、ARG+/CD14+、CD347Lin7DR7CDllb7 CD15+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb7CD147CD15+、CD34+/Lin7DR7CDllb7 CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/ DR' LirT/DR7CD33+和 CD34 7CD33+/CD13+;CDllb7CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33 + 和 ARG7CD14+;CDllb7CD147CD15+、Lin7DIT、Lin7DR7CD33+和 CD34 +/Lin7DR7CDllb+/ CD15+;CDllb +/CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+和 CD14+/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14+/ CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147CD15+、 LirT/DR7CD33 +、CD34+/CD33+/CD13+和 ARG 7CD14+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR7CD33+、 CD34+/CD33+/CD13+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DR7CD33 +、 CD34+/CD337CD13lPCD14 7HLA-DIT/MS;CDllb7CD147CD15+、Lin7DR7CD33+、CD347 CD33+/CD13+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147CD15+、CD34+/CD33+/CD13+、 ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb 7CD147CD15+、CD347CD33+/CD13+、ARG7 〇)14+和〇)14 7!11^-01?7低；〇)11匕7〇)147〇)15+、〇)347〇)337〇)13 +、六1?7〇)14+和1^117 HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14+/CD15+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+ 和 CD14+/HLA-DR7 低；CDllb+/CD147CD15+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +和 Lin7HLA-DITWg/CDllb7CD33+;CDllb7CD147CD15 +、CD347Lin7DR7CDllb7CD15+、CD147 HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin7DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/ CD13lPARG7CD14 +;Lin7DIT、Lin7DR7CD33+、CD347CD337CD13lPCD34 7Lin7DR7 CDllb+/CD15+;Lin7DIT、Lin7DR7CD33 +、CD347CD337CD13+和 CD14+/HLA-DR7 低；LirT/DR' LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin7DIT、CD34+/ CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;Lin7DIT、CD34+/CD33+/CD13+、 ARG+/CD14 +和 CD14+/HLA-DR7 低；Lin7DR'CD347CD33+/CD13+、ARG7CD14+和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin7DIT、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；1^1170『、六1?7〇)14+、〇)3471^11701?7〇01訃7〇)15+和1^117^^-01?7低/〇01訃7〇)33 +; LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;Lin 7DR7 CD33+、CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DR7CD33+、CD34+/CD337 CD13+、ARG+/CD14+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin 7DR7CD33+、ARG+/CD14+、CD347 Lin7DR7CDllb+/CD15+和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DR7CD33+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7 CDllb+/CD15 +和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin 7DR7CD33+、CD34+/Lin7DR7CDllb+/ CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CD34 7CD33+/CD13+、ARG+/ CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；CD34+/CD337CD13+、ARG7CD14+、 CD34+/Lin7DR7CDllb +/CD15+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CD34 7CD33+/CD13+、 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;或 ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/ CD33+〇
[0050] 在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞 是γ ST-細(xì)胞和所列舉的MDSC中的任何五種細(xì)胞類型，g卩，⑶Ilb+/⑶14'⑶Ilb+/⑶147 CD15+、CDllb7CD147CD15+、Lin7DIT和 Lin 7DR7CD33+;CDllb 7CD14\CDllb+/CD147CD15+、 CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT和 CD34 7CD33+/CD13+;CDllb7CD14\ CDllb+/CD147CD15+、 CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT和 ARG 7CD14+;CDllb+/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/ CD14+/CD15+、Lin7DIT和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb 7CD14\CDllb+/CD147CD15+、 CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14'CDllb+/CD147CD15+、 CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DIT和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD14' CDllb+/ CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+和 CD34 7CD33+/CD13+;CDllb +/CD14' CDllb+/CD14+/ CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+和 ARG 7CD14+;CDllb+/CD14' CDllb7CD14+/CD15+、LirT/ DIT、LirT/DR7CD33+in CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb7CD14\ CDllb+/CD14+/CD15+、 LirT/DIT、LirT/DR7CD33 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、LirT/ DR' LirT/DR7CD33+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14\ LirT/DR' LirT/DR7 CD33+、CD347CD33+/CD13+和 ARG 7CD14+;CDllb+/CD14' LirT/DR' LirT/DR7CD33+、CD34+/ CD33+/CD13+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD14\ LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、 CD347CD33+/CD13+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14' LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/ CD33+/CD13+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD14\Lin7DR7CD33+、CD347 CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD14-、LirT/DR7CD33 +、 CD34+/CD337CD13+、ARG7CD14+和 CD14+/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14'Lin7DR7CD33+、CD347 CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD14\ CD34+/CD33+/ CD13+、ARG7CD14+、CD347Lin7DR7CDllb7CD15lPCD14 7HLA-DIT/MS;CDllb7CD14\ 〇034+/^0337〇013+、六1?7〇)14+、〇)3471^11701?7〇01訃7〇)15 +和1^117^^-01?7低/〇)11137 CD33+;CDllb +/CD14\ ARG+/CD14+、CD347Lin7DR7CDllb+/CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/ HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD147CD15+、CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7 CD33+和 CD34 7CD33+/CD13+;CDllb +/CD147CD15+、CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DR' LirT/DR7 CD33+和 ARG +/CD14+;CDllb +/CD147CD15+、CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+和 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +;CDllb7CD147CD15+、CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/ DR7CD33+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD147CD15+、CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/ DR7CD33+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb7CD147CD15+、Lin7DIT、Lin7DR7 CD33+、CD34+/CD33+/CD13+和 ARG 7CD14+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33 +、 CD347CD33+/CD13+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb7CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/ DR7CD33+、CD347CD337CD13mCD14 7HLA-DIT/MS;CDllb7CD147CD15+、Lin7Dir、Lin7 DR7CD33 +、CD347CD33+/CD13+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147CD15+、 LirT/DR7CD33 +、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb7 〇)147〇)15 +、1^11701?7〇033+、〇0347〇0337〇013+、六1?7〇)14 +和〇)14 7!11^-01?7低；〇011137 CD147CD15+、LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/ CD33+;CDllb+/CD147CD15+、CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 + ^PCD147HLA-DIT/MS;CDllb7CD147CD15+、CD347CD337CD13 +、ARG7CD14+、CD347Lin7 DR7CDllb+/CD15+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb7CD147CD15+、ARG+/CD14 +、 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 Lin7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+; CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+和 ARG +/CD14+;CDllb7 CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33 +、CD34+/CD33+/CD13+和 CD34 +/Lin7DR7CDllb+/CD 15+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+和 CD14 +/HLA-DR7 低；001訃7〇)147〇)15+、1^11701^1^11701?7〇)33 +、〇0347〇0337〇013+和1^117^11^-01?7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb+/CD14+/CD15+、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD34 +/Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb +/CD14+/CD15+、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、 ARG+/CD14+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb7CD147CD15+、Lin7DR7CD33+、CD347CD33 +/CD13+、 ARG+/CD14+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb7CD147CD15+、CD347CD33+/CD13 +、 ARG+/CD14+、CD347Lin7DR7CDllb7CD15+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD147CD15+、 〇034+/^0337〇013+、六1?7〇)14 +、〇)3471^11701?7〇01訃7〇)15+和1^117^^-01?7低/〇)11137 CD33+;CDllb+/CD147CD15+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+、CD14+/HLA-DR7 低 和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin7DIT、Lin7DR7CD33+、CD347CD337CD13 +、ARG7 CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;Lin 7DIT、Lin7DR7CD33+、CD347CD337CD13+、ARG7 CD14+和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DR' LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin 7DIT、CD347CD337CD13+、ARG7CD14+、CD347Lin7DR7 CDllb+/CD15 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DR' CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7 DR7CDllb+/CD15+和 LirT/HLA-DR7 低/CDllb+/CD33+;Lin7DIT、ARG7CD14+、CD347Lin7DR7 CDllb7CD15 +、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低/CDllb+/CD33+;Lin7DR7CD33+、CD347 CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；LirT/DR7 CD33+、CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD347Lin7DR7CDllb+/CD15 +和 Lin 7HLA-DR7 低 / CDllb+/CD33+;Lin7DR7CD33+、ARG+/CD14+、CD34 +/Lin7DR7CDllb7CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;或 CD34 +/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7 CDllb+/CD15' CD14+/HLA-DR-/ 低和 Lin_/HLA-DR_/ 低 /CDllb+/CD33+〇
[0051] 在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞 是γ ST-細(xì)胞和所列舉的MDSC中的任何六種細(xì)胞類型，S卩，⑶Ilb+/⑶14'⑶Ilb+/⑶147 CD15+、CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+和 CD34 7CD33+/CD13+;CDllb +/CD14' CDllb+/CD147CD15+、CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+和 ARG+/CD14+;CDllb 7 CD14' CDllb+/CD147CD15+、CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33 +和 CD34 +/Lin7 DR7CDllb+/CD15+;CDllb +/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/ DR7CD33+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、CDllb7CD14+/CD15+、 LirT/DIT、LirT/DR7CD33 +和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14\ CDllb+/CD14+/ CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+和 ARG+/CD14+;CDllb7CD14' CDllb+/ CD147CD15+、Lin7DR'Lin7DR7CD33+、CD347CD337CD13 +和 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+; CDllb+/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+和 CD14 7 HLA-DR7 低；CDllb+/CD14\ CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/ CD13+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14' LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/ CD33+/CD13 +、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD14\ LirT/DR' LirT/ DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG +/CD14+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14\ LirT/DR' Lin7DR7CD33+、CD347CD33+/CD13 +、ARG+/CD14+和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb 7 CD14' LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13 +、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb +/CD15+和 CD14+/HLA-DIT/MS;CDllb7CD14'Lin7DR7CD33 +、CD347CD337CD13+、ARG7CD14+、CD347 Lin7DR7CDllb+/CD15 +和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;or CDllb +/CD14' CD34+/CD33+/ CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 / CDllb+/CD33+;CDllb7CD147CD15+、CDllb +/CD14+/CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+、CD34+/ CD33+/CD13+和 ARG 7CD14+;CDllb+/CD147CD15+、CDllb +/CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7 CD33+、CD34+/CD33+/CD13+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/ CD14 +/CD15+、Lin7DIT、Lin7DR7CD33+、CD347CD337CD13mCD14 7HLA-Dir/MS;CDllb7 CD147CD15+、CDllb+/CD14 +/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+和 Lin 7 HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT、Lin7DR_/CD33+、CD34+/CD33+/ CD13+、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR' LirT/ DR7CD33+、CD347CD337CD13+、ARG+/CD14 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD147CD15+、 Lin7DIT、Lin7DR7CD33+、CD347CD337CD13 +、ARG7CD14+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/ CD33+;CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR7CD33 +、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7 DR7CDllb+/CD15 +和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD147CD15+、Lin7DR7CD33+、CD347CD337 CD13 +、ARG7CD14+、CD347Lin7DR7CDllb7CD15lPLin7HLA-DIT/MS/CDllb7CD33 +; CDllb+/CD147CD15+、CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+、CD14+/ HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7 CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb7CD147 CD15 +、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33 +/CD13+、ARG+/CD14+和 CD14 +/HLA-DR7 低； CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 Lin 7 HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb 7CD147CD15+、Lin7DR7CD33+、CD347CD33+/CD13 +、ARG7 CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+和 CD14+/HLA-DR7 低；CDllb+/CD147CD15+、LirT/DR7 CD33+、CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD347Lin7DR7CDllb+/CD15 +和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDl lb +/CD14+/CD15+、CD34+/CD33 +/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7 CDllb+/CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin7DIT、LirT/DR7 CD33+、CD347CD337CD13+、ARG+/CD14 +、CD347Lin7DR7CDllb7CD15+和 CD14 +/HLA-DR7 低； LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;Lin 7DIT、CD347CD337CD13+、ARG7CD14+、CD347Lin7DR7 CDllb+/CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;或 LirT/DR7CD33+、 CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34 +/Lin7DR7CDllb+/CD 15+、CD14+/HLA-DR7 低和 Lin/ HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+。
[0052] 在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞 是γ S T-細(xì)胞和所列舉的MDSC中的任何七種細(xì)胞類型，即⑶Ilb+/⑶14'⑶Ilb+/⑶14-/ CD15+、CDllb +/CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+和 ARG +/CD14+; CDllb+/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33 +、CD34+/ CD33+/CD13+和 CD34 7Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb+/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/ CD14+/CD15 +、Lin7DIT、Lin7DR7CD33+、CD347CD337CD13mCD14 7HLA-Dir/MS;CDllb7 CD14\ CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33 +、CD34+/CD33+/ CD13+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb7CD14\CDllb7CD147CD15+、Lin7DIT、 LirT/DR7CD33 +、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb7 CD14\ CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD14 +/HLA-DIT/MS;CDllb7CD14'CDllb7CD147CD15+、Lin7Dir、Lin7DR7CD33 +、CD347 CD33+/CD13+、ARG+/CD14 +和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14\ LirT/DR' LirT/ DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+、ARG7CD14 +、CD347Lin7DR7CDllb7CD15+和 CD14+/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14\ LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7 DR7CDllb+/CD15 +和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14\Lin7DR7CD33+、CD347 CD33+/CD13 +、ARG7CD14+、CD347Lin7DR7CDllb7CD15+、CD147HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb7CD147CD15+、CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33 +、 CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD34 7Lin7DR7CDllb+/CD15+;CDllb7CD147CD15+、 CDllb +/CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD14 7 HLA-DR7 低；CDllb+/CD147CD15+、CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+、CD34+/ CD33+/CD13+、ARG7CD14 +和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb 7CD147CD15+、Lin7DR' LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +和 CD14 7 HLA-DIT/MS;CDllb7CD147CD15+、Lin7Dir、Lin7DR7CD33 +、CD347CD337CD13+、ARG7 CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb7CD33+;CDllb+/CD147 CD15+、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34 +/Lin7DR7CDllb7CD15+、 CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb 7CD14+/CD15+、Lin7DIT、Lin7 DR7CD33+、CD347CD33 +/CD13+、ARG7CD14+、CD347Lin7DR7CDllb7CD15 +和 CD14+/HLA-DR7 低；001訃7〇)147〇)15+、1^117〇『、1^117〇1?7〇)33+、0)347〇)337〇)13 +、六1?7〇)14+、〇0347 Lin7DR7CDllb+/CD15+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14+/CD15+、LirT/DR7 CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+、CD14+/HLA-DR7 低 和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;或 Lin 7DR\ LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/ CD14+、CD34 +/Lin7DR7CDllb7CD15+、CD147HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+。
[0053] 在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞 是γ ST-細(xì)胞和所列舉的MDSC中的任何八種細(xì)胞類型，S卩，⑶Ilb+/⑶14'⑶Ilb+/⑶147 CD15+、CDllb+/CD147CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+和 CD34 +/Lin7DR7CDllb7CD15+;CDllb +/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/CD14+/CD15+、 Lin7DR'Lin7DR7CD33 +、CD347CD337CD13+、ARG7CD14+iPCD14 7HLA-DIT/MS;CDllb7 CD14\ CDllb+/CD147CD15+、CDllb+/CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33 +、CD34+/CD33+/ CD13+、ARG+/CD14+和 Lin 7HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+;CDllb +/CD14\ CDllb+/CD147CD15+、 LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD347CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15 +和 CD14+/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14' CDllb7CD14+/CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+、CD34+/ 〇033+/^013+、六1?7〇)14+、〇)3471^11701?7〇01訃7〇)15 +和1^117^^-01?7低/〇)11匕7〇033+; 或 CDllb+/CD14'Lin7DIT、Lin7DR7CD33+、CD347CD337CD13 +、ARG7CD14+、CD347Lin7DR7 CDllb+/CD15' CD14+/HLA-DR-/ 低和 Lin_/HLA-DR_/ 低 /CDllb+/CD33+〇
[0054] 在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞 是γ ST-細(xì)胞和所列舉的MDSC中的任何九種細(xì)胞類型，S卩，⑶Ilb+/⑶14'⑶Ilb+/⑶147 CD15+、CDllb+/CD14+/CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、 CD34+/Lin7DR7CDllb7CD15+和 CD14 +/HLA-DR7 低；CDllb+/CD14' CDllb+/CD147CD15+、 CDl lb+/CD147CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7 DR7CDllb+/CD15mLin7HLA-DIT/MS/CDllb7CD33+;或 CDllb+/CD14\ CDllb+/CD14+/ CD15+、LirT/DIT、LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34 +/Lin7DR7CDllb+/ CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+。
[0055] 在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞是 γ S T-細(xì)胞和所列舉的MDSC的所有十種細(xì)胞類型，g卩，⑶Ilb+/⑶14'⑶Ilb+/⑶147⑶15+、 CDl lb+/CD147CD15+、LirT/DR' LirT/DR7CD33+、CD34+/CD33+/CD13+、ARG+/CD14+、CD34+/Lin7 DR7CDllb+/CD15+、CD14+/HLA-DR7 低和 LirT/HLA-DR7 低 /CDllb+/CD33+。
[0056] 在具體實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞是 γ δ T-細(xì)胞和 CDllb+/CD147CD15+。
[0057] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種如上所定義的用于診斷測(cè)試個(gè)體中AD的可 能性的方法，當(dāng)進(jìn)一步包括在步驟（i)中測(cè)量所述血液樣品中促炎單核細(xì)胞的至少一種細(xì) 胞類型的水平；以及在步驟（ii)中將促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型的水平與代 表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型的范圍水平的參考 水平進(jìn)行比較，其中γ s T-細(xì)胞水平的增加；MDSC的所述至少一種細(xì)胞類型中的每一種的 水平無變化；和促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型中的至少一種的水平的增加指示所 述個(gè)體具有比所述年齡匹配對(duì)照更高的患有AD的可能性。
[0058] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"促炎單核細(xì)胞"是指以CD14的低水平表達(dá)和CD16受體（CD14+/ ⑶16+單核細(xì)胞）的另外共表達(dá)為特征的非典型類型的單核細(xì)胞，其從⑶14 ++單核細(xì)胞發(fā) 展。
[0059] 在具體這類實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì) 胞因此是γ S T-細(xì)胞；以上所列舉的MDSC的至少一種細(xì)胞類型；和⑶147⑶16+細(xì)胞。更 具體的這類實(shí)施方案是其中測(cè)量MDSC的唯一細(xì)胞類型的那些，或其中測(cè)量如以上所定義 的MDSC的兩種、三種、四種、五種、六種或更多種細(xì)胞類型的任何組合的那些。
[0060] 在本文所例示的一個(gè)具體實(shí)施方案中，細(xì)胞的水平在本發(fā)明的方法的步驟（i) 中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞是γ S T-細(xì)胞、⑶11 b+/⑶147⑶15+細(xì)胞和⑶14 7⑶16+細(xì)胞，其中 γ s T-細(xì)胞水平的增加；CDllb+/CD147CD15+細(xì)胞的水平無變化；以及CD14 +/CD16+細(xì)胞水 平的增加指示所述個(gè)體具有比所述年齡匹配對(duì)照更高的患有AD的可能性。
[0061] 在具體這種方面，本發(fā)明因此涉及一種用于診斷測(cè)試個(gè)體中AD的可能性的方法， 所述方法包括：
[0062] ⑴測(cè)量從所述個(gè)體獲得的外周血樣品中γ δ T-細(xì)胞、⑶Ilb+/⑶147⑶15+細(xì)胞 和CD14+/CD16+細(xì)胞的水平；以及
[0063] (ii)將在⑴中測(cè)量的水平與分別代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中γ δ T-細(xì)胞、 CDllb+/CD14_/CD15+細(xì)胞和CD14 +/CD16+細(xì)胞的范圍水平的參考水平進(jìn)行比較，從而獲得相 應(yīng)地表示相對(duì)于所述參考水平（i)中所測(cè)量的水平的曲線，
[0064] 其中γ δ T-細(xì)胞水平的增加；⑶I Ib+/⑶147⑶15+細(xì)胞的水平無變化；以及 CD14+/CD16+細(xì)胞水平的增加指示所述個(gè)體具有比所述年齡匹配對(duì)照更高的患有AD的可能 性。
[0065] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種如上所定義的方法，其中細(xì)胞類型的水平在 步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞類型是γ S T-細(xì)胞、⑶Ilb+/⑶147⑶15+細(xì)胞和⑶14 7⑶16+ 細(xì)胞，并且在步驟（ii)中獲得的表示在步驟（i)中針對(duì)所述細(xì)胞類型中的每一種所測(cè)量的 水平和指示測(cè)試個(gè)體更高的AD可能性的曲線包括所分析的血液樣品（S卩，從測(cè)試個(gè)體獲得 的血液樣品）中γ δΤ-細(xì)胞的水平相較于代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中γ δΤ-細(xì)胞的 范圍水平的參考水平至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、約100%或更 多、優(yōu)選約100%的增加；和所分析的血液樣品中CD14+/CD16+細(xì)胞的水平相較于代表年齡 匹配對(duì)照的血液樣品中⑶147⑶16+細(xì)胞的范圍水平的參考水平至少30%、至少35%、至少 40%、至少45%、約50 %或更多、優(yōu)選約50 %的增加。
[0066] 在本發(fā)明的方法的步驟（i)中分析的外周血樣品是通過以下方式來獲得：從針對(duì) AD的可能性被診斷的個(gè)體取得血液樣品；并且將所述血液樣品與各種類型的抗體相接觸， 所述抗體各自針對(duì)其水平進(jìn)行測(cè)量的細(xì)胞類型或亞群中的一種，即，γ S T-細(xì)胞、如上所定 義的MDSC的至少一種細(xì)胞類型、以及任選地如上所定義的促炎單核細(xì)胞的至少一種細(xì)胞 類型，其中所使用的每種類型的抗體直接地或間接地用例如熒光標(biāo)志物標(biāo)記。然后利用本 領(lǐng)域已知的任何適合的技術(shù)、優(yōu)選通過如在下文中實(shí)施例部分中描述的FACS在所述血液 樣品中測(cè)量所述細(xì)胞類型或亞群中的每一種的水平。
[0067] 將根據(jù)本發(fā)明的診斷方法的步驟（i)針對(duì)所測(cè)試的細(xì)胞類型或亞群中的每一種 測(cè)量的水平與代表年齡匹配對(duì)照（即，與測(cè)試個(gè)體相同年齡組中的一組健康個(gè)體）的血液 樣品中所述細(xì)胞類型或亞群的范圍水平的參考水平進(jìn)行比較。這種范圍水平（在本文還被 稱為"正常范圍水平"）源自可獲得的醫(yī)學(xué)知識(shí)并且代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中測(cè)試的 特定細(xì)胞類型或亞群的正常范圍水平。
[0068] 根據(jù)所述方法的步驟（ii)，在將針對(duì)所測(cè)試的細(xì)胞類型或亞群中的每一種測(cè)量的 水平與其參考水平（即所述正常范圍水平）之后，獲得曲線，所述曲線表示相對(duì)于年齡匹配 對(duì)照的血液樣品中相應(yīng)地這些細(xì)胞類型或亞群的水平，從測(cè)試個(gè)體獲得的血液樣品中所測(cè) 試的細(xì)胞類型或亞群中的每一種的水平。
[0069] 在本發(fā)明的診斷方法的步驟（ii)中獲得的曲線是相對(duì)曲線，從而顯示從測(cè)試個(gè) 體獲得的血液樣品中根據(jù)所述方法測(cè)量的細(xì)胞類型或亞群中的每一種相對(duì)于年齡匹配對(duì) 照的血液樣品中所述細(xì)胞類型或亞群的參考水平的水平。因?yàn)樗鶞y(cè)量的水平與其相比較的 參考水平實(shí)際上代表與測(cè)試個(gè)體相同年齡組中的健康個(gè)體的血液樣品中所述細(xì)胞類型或 亞群的范圍水平，所以所測(cè)試的血液樣品中測(cè)量的每一個(gè)水平可與正常參考的中值或上限 水平值、但優(yōu)選與上限水平值相比較。
[0070] 根據(jù)如上所定義的方法的步驟（i)，測(cè)量γ δ T-細(xì)胞、MDSC的至少一種細(xì)胞類型、 以及任選地促炎單核細(xì)胞的至少一種細(xì)胞類型的水平，并且因此在步驟（ii)中獲得的曲 線表示至少兩種，即兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種或更多種、但優(yōu)選三種或更多 種細(xì)胞類型或亞群的水平，如上所定義。
[0071] 所測(cè)量的細(xì)胞類型或亞群中的每一種的相對(duì)水平在所述曲線中由"增加"表示，從 而指示所測(cè)試的血液樣品中所述細(xì)胞類型或亞群的水平與其正常范圍水平（即年齡匹配 對(duì)照的血液樣品中所述細(xì)胞類型或亞群的范圍水平）的上限相比增加至少約30%、35%、 40%、45%、50%、55%、60%、65%，、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%或更多；由 "減少"表示，從而指示所測(cè)試的血液樣品中所述細(xì)胞類型或亞群的水平與其正常范圍水平 的下限相比減少至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多；或由 "無變化"表示，從而指示所測(cè)試的血液樣品中所述細(xì)胞類型或亞群的水平未如上所定義增 加或減少，即，在其正常范圍水平內(nèi)或接近所述正常范圍水平。
[0072] AD在變得顯而易見之前發(fā)展持續(xù)未知和可變量的時(shí)間，并且它可未診斷進(jìn)展持續(xù) 多年。此外，AD的早期癥狀經(jīng)常錯(cuò)誤地被認(rèn)為是"年齡相關(guān)的"關(guān)注或應(yīng)激表現(xiàn)。AD通常 基于特征性神經(jīng)和神經(jīng)心理特征的存在和交替條件的不存在在臨床上從患者病史、來自親 屬的間接病史和臨床觀察結(jié)果進(jìn)行診斷。以上討論的方法是針對(duì)診斷，更具體地說早期診 斷測(cè)試個(gè)體中AD的可能性，其中經(jīng)受所述方法的個(gè)體是表現(xiàn)出可能與AD相關(guān)的某些病征、 特別是難以記住最近事件（而不是人一生的舊記憶，還被稱為"情景記憶"，學(xué)習(xí)的事實(shí)，即 語(yǔ)義記憶，和內(nèi)隱記憶，即身體的關(guān)于如何做事情的記憶，其受影響的程度較?。┑哪切?， 其是所述疾病的早期階段中的最常見的癥狀。
[0073] 根據(jù)本發(fā)明的方法被診斷為具有較高AD可能性的個(gè)體可被針對(duì)隨后確診步驟， 或可開始接受針對(duì)治療AD的認(rèn)知表現(xiàn)的治療性治療，例如，乙酰膽堿酯酶抑制劑如他克林 (tacrine)、卡巴拉?。╮ivastigmine)、加蘭他敏（galantamine)和多奈哌齊（donepezil)， 或N-甲基d-天冬氨酸（NMDA)受體詰抗劑如美金剛（memantine)，或心理行為干預(yù)。當(dāng)懷 疑AD時(shí)，診斷通常用評(píng)價(jià)行為和思維能力的測(cè)試、經(jīng)常接著大腦掃描（還被稱為神經(jīng)成像） (如果可用的話）來進(jìn)行確認(rèn)。使用計(jì)算機(jī)斷層攝影（CT)或磁共振成像（MRI)和使用單光 子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影（SPECT)或正電子發(fā)射斷層攝影（PET)的高級(jí)醫(yī)學(xué)成像可用于排除 其它腦病理學(xué)或癡呆亞型。是否需要后續(xù)確診步驟或能夠提供治療的決定將由執(zhí)業(yè)醫(yī)師認(rèn) 為適當(dāng)?shù)膩泶_定。
[0074] 預(yù)期在第一瞬間在患有進(jìn)行性AD的患者的血液樣品中測(cè)量的某些細(xì)胞類型或亞 群的水平中觀察到的改變將弱于、即不如在比所述第一瞬間晚約1、2、3、4、5、6個(gè)月或更晚 的第二瞬間從同一患者取得的血液樣品中測(cè)量的那些明顯。換言之，假定疾病的進(jìn)展將反 映在針對(duì)所測(cè)試的細(xì)胞類型或亞群中的一種或多種所測(cè)量的水平中，其中在所述較晚瞬間 針對(duì)所測(cè)試的細(xì)胞類型或亞群中的至少一種所測(cè)量的水平與所述細(xì)胞類型或亞群的正常 范圍水平之間的差異將會(huì)顯著大于在所述較早瞬間針對(duì)所述細(xì)胞類型或亞群所獲得的那 些。類似地，可能預(yù)期在針對(duì)AD的有效治療性治療被給予所述患者的情況下，將在所述較 晚瞬間注意到在所述第一瞬間中所觀察到的改變的至少一些的緩和。
[0075] 另一方面，本發(fā)明因此涉及一種用于測(cè)定被診斷為患有AD的患者中針對(duì)AD的治 療的功效的方法，所述方法包括：
[0076] ⑴測(cè)量在兩個(gè)連續(xù)瞬間從所述患者獲得的外周血樣品中γ δ T-細(xì)胞的水平，所 述瞬間中的較早者是在所述治療之前或過程中，并且所述瞬間中的較晚者是在所述治療過 程中；以及
[0077] (ii)將在所述兩個(gè)瞬間針對(duì)γ δ T細(xì)胞測(cè)量的水平進(jìn)行比較，
[0078] 其中在所述較晚瞬間針對(duì)γ δ T-細(xì)胞測(cè)量的水平相較于在所述較早瞬間針對(duì) γ s T-細(xì)胞測(cè)量的水平朝向代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中γ δ T-細(xì)胞的范圍水平的參 考水平的減少與所述治療的功效相關(guān)。
[0079] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種如上所定義的用于測(cè)定被診斷為患有AD的 患者中針對(duì)AD的治療的功效的方法，當(dāng)進(jìn)一步包括在步驟（i)中測(cè)量在所述兩個(gè)瞬間所述 血液樣品中促炎單核細(xì)胞的至少一種細(xì)胞類型的水平；以及在步驟（ii)中將在所述兩個(gè) 瞬間針對(duì)促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型測(cè)量的水平進(jìn)行比較，其中在所述較晚瞬 間針對(duì)γ δ T-細(xì)胞和/或促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型中的至少一種測(cè)量的水 平相較于在所述較早瞬間相應(yīng)地針對(duì)γ S T-細(xì)胞和/或促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì) 胞類型中的至少一種測(cè)量的水平朝向分別代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中γ s T-細(xì)胞和 促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型中的所述至少一種的范圍水平的參考水平的減少 與所述治療的功效相關(guān)。
[0080] 在具體這種實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括在步驟（i)中測(cè)量在兩個(gè)連續(xù)瞬間從 所述患者獲得的外周血樣品中γ S T-細(xì)胞和CD14+/CD16+細(xì)胞的水平，所述瞬間中的較早 者是在所述治療之前或過程中，并且所述瞬間中的較晚者是在所述治療過程中；以及在步 驟（ii)中將在所述兩個(gè)瞬間針對(duì)γ 3!'-細(xì)胞和0014+/^16+細(xì)胞測(cè)量的水平進(jìn)行比較， 其中在所述較晚瞬間針對(duì)丫3!'-細(xì)胞和/或0014 +/^016+細(xì)胞（即針對(duì)這些細(xì)胞類型中的 任一種或兩種）測(cè)量的水平相較于在所述較早瞬間相應(yīng)地針對(duì)γ s T-細(xì)胞和/或CD14+/ ⑶16+細(xì)胞測(cè)量的水平朝向分別代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中γ δΤ-細(xì)胞和⑶147 CD 16+細(xì)胞的范圍水平的參考水平的減少與所述治療的功效相關(guān)。
[0081] 與上述診斷方法相比，其中將從測(cè)試個(gè)體獲得的血液樣品中某些細(xì)胞類型或亞群 的水平與年齡匹配對(duì)照的血液樣品中那些細(xì)胞類型或亞群的水平進(jìn)行比較，在這一方法 中，其中測(cè)定阿爾茨海默氏患者中針對(duì)AD的治療的功效，在兩個(gè)連續(xù)瞬間測(cè)量從AD患者獲 得的外周血樣品中所述細(xì)胞類型或亞群的水平并且然后將其進(jìn)行比較以便評(píng)價(jià)疾病的進(jìn) 展或可替代地給予所述患者的AD治療的功效。
[0082] 如本文相對(duì)于年齡匹配對(duì)照的血液樣品中特定細(xì)胞類型或亞群所用的術(shù)語(yǔ)"范圍 水平"是指年齡匹配對(duì)照的血液樣品中特定細(xì)胞類型或亞群的正常范圍水平，如上所定義。
[0083] 術(shù)語(yǔ)"在所述較晚瞬間針對(duì)特定細(xì)胞類型或亞群測(cè)量的水平相較于在所述較早瞬 間針對(duì)所述細(xì)胞類型或亞群測(cè)量的水平朝向代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中所述細(xì)胞類 型的范圍水平的參考水平的減少"是指其中在所述較早瞬間針對(duì)所述細(xì)胞類型或亞群測(cè)量 的水平與所述細(xì)胞類型或亞群的正常范圍水平之間的差異顯著大于在所述較晚瞬間針對(duì) 所述細(xì)胞類型或亞群所獲得的水平當(dāng)與其正常范圍水平相比時(shí)的差異的任何情況。在所述 較晚瞬間針對(duì)某種細(xì)胞類型或亞群測(cè)量的水平相較于在所述較早瞬間針對(duì)所述細(xì)胞類型 或亞群測(cè)量的水平朝向所述細(xì)胞類型或亞群的正常范圍水平的減少因此可被定義為在其 中在所述較早瞬間所述細(xì)胞類型或亞群的相對(duì)水平初始增加的情況下顯著較不明顯的增 加，如上所定義。
[0084] 根據(jù)所述方法，所述瞬間中的較早者在所述治療之前或過程中并且所述瞬間中的 較晚者在所述治療過程中。因此，在某些實(shí)施方案中，所述兩個(gè)連續(xù)瞬間中的較早者在所述 治療之前并且所述瞬間中的較晚者是在所述治療的約1、2、3、4、5、6個(gè)月或更多個(gè)月之后。 在其它實(shí)施方案中，所述兩個(gè)連續(xù)瞬間中的較早者是在所述治療過程中的任何時(shí)間點(diǎn)處并 且所述瞬間中的較晚者是在所述兩個(gè)瞬間中的較早者之后約1、2、3、4、5、6個(gè)月或更多個(gè) 月。
[0085] 如上所描述，與某些神經(jīng)退行性疾病如ALS相比，在阿爾茨海默氏患者的外周血 樣品中MDSC⑶Ilb+/⑶147⑶15+的水平相較于這些細(xì)胞的正常范圍水平中沒有觀察到改 變。因此，雖然這些單核細(xì)胞的水平可與如上所定義的其它細(xì)胞類型或亞群的水平組合用 于診斷測(cè)試個(gè)體中AD的可能性，但這些特定單核細(xì)胞的水平在監(jiān)測(cè)所述疾病的進(jìn)展方面 或在測(cè)定阿爾茨海默氏患者中針對(duì)AD的治療的功效方面不具有重要性。
[0086] 然而，當(dāng)進(jìn)行所述方法并且以便保證在所述兩個(gè)連續(xù)瞬間中的每一個(gè)針對(duì)所測(cè)試 的各種細(xì)胞類型或亞群所測(cè)量的水平不受外部因素如炎癥影響并且因此能夠被依賴時(shí)，推 薦阿爾茨海默氏患者中的其水平在其正常范圍水平之內(nèi)，即在年齡匹配對(duì)照的血液樣品中 所述細(xì)胞類型或亞群的范圍水平內(nèi)的至少一種細(xì)胞類型或亞群（例如，以上所定義的MDSC 的任何細(xì)胞類型，如⑶Ilb+/⑶147⑶15+)的水平在所述方法的步驟（i)中進(jìn)一步測(cè)量并且 用作對(duì)照，其中在兩個(gè)瞬間針對(duì)所述至少一種細(xì)胞類型或亞群中的每一種所測(cè)量的水平應(yīng) 在其正常范圍之內(nèi)。
[0087] 其中測(cè)定阿爾茨海默氏患者中針對(duì)AD的治療的功效的本發(fā)明的方法使能夠評(píng)價(jià) 疾病的進(jìn)展或可替代地評(píng)價(jià)所述患者的病狀中是否存在由所述治療產(chǎn)生的改善。假定通過 利用所述方法提供的所述患者的病狀中的顯著改善的指示將伴隨所觀察到的臨床癥狀中 某種程度的改善。然而，可預(yù)期在某些情況下，其中提供所述患者的病狀中不太顯著改善的 指示，將沒有在臨床癥狀中觀察到改善。在任何情況下，即，不管何種指示由本發(fā)明的方法 提供并且所述指示的顯著程度，所述方法的結(jié)果由執(zhí)業(yè)醫(yī)師進(jìn)行分析并且關(guān)于維持或改變 給予所述患者的針對(duì)AD的治療的任何決定由所述執(zhí)業(yè)醫(yī)師進(jìn)行。
[0088] 另一方面，本發(fā)明提供一種用于診斷測(cè)試個(gè)體中AD的可能性；或用于測(cè)定被診斷 為患有AD的患者中針對(duì)AD的治療的功效的試劑盒，所述試劑盒包括：
[0089] (i)包括γ δ T-細(xì)胞和M的至少一種，S卩1、2、3、4、5、6或更多種細(xì)胞類型的細(xì)胞 類型清單；
[0090] (ii)如上所定義的DSC;
[0091] (iii)針對(duì)所述細(xì)胞類型中的每一種的抗體；
[0092] (iv)用于檢測(cè)所述抗體的試劑；
[0093] (V)代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中所述細(xì)胞類型的范圍水平的參考水平的清 單；以及
[0094] (vi)使用說明書。
[0095] 本發(fā)明的試劑盒可用于進(jìn)行上述兩種非治療性方法，即其中診斷測(cè)試個(gè)體中AD 的可能性的方法和其中測(cè)定阿爾茨海默氏患者中針對(duì)AD的治療的功效的方法兩者。
[0096] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的試劑盒用于診斷測(cè)試個(gè)體中AD的可能性；或用于測(cè) 定被診斷為患有AD的患者中針對(duì)AD的治療的功效，如以上所定義，其中所述細(xì)胞類型清單 進(jìn)一步包括如上所定義的促炎單核細(xì)胞的至少一種細(xì)胞類型。在具體這類實(shí)施方案中，所 述促炎單核細(xì)胞是⑶147⑶16+細(xì)胞。
[0097] 本發(fā)明的試劑盒進(jìn)一步包括針對(duì)所述細(xì)胞類型中的每一種的抗體以及用于檢測(cè) 那些抗體所需的試劑。所述抗體可以是單克隆或多克隆的，但它們優(yōu)選地是單克隆抗體。所 提供的抗體和試劑兩者均用于測(cè)量所述血液樣品中所列舉的細(xì)胞類型的水平。
[0098] 如由本發(fā)明的兩種非治療性方法所定義，將針對(duì)所列舉的細(xì)胞類型中的每一種所 測(cè)量的水平與年齡匹配對(duì)照的血液樣品中所述細(xì)胞類型的范圍水平進(jìn)行比較，以便評(píng)價(jià)所 測(cè)量的水平是高于還是在所述細(xì)胞類型的正常范圍水平（即，年齡匹配對(duì)照的血液樣品中 所述細(xì)胞類型的范圍水平）內(nèi)。將這些數(shù)據(jù)與進(jìn)一步包括于所述試劑盒中、表示年齡匹配 對(duì)照的血液樣品中所述細(xì)胞類型的范圍水平的參考水平進(jìn)行比較，以便確定所述個(gè)體是否 具有比所述年齡匹配對(duì)照更高的患有AD的可能性。或者，即在從阿爾茨海默氏患者取得的 血液樣品進(jìn)行測(cè)試的情況下，這些數(shù)據(jù)可與在之前或稍后瞬間從同一患者獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行 比較，以便確定給予所述患者的針對(duì)AD的治療是否是有效的。
[0099] 本發(fā)明現(xiàn)在將通過以下非限制性實(shí)施例說明。 實(shí)施例
[0100] 材料和方法
[0101] 患者：患者組包括個(gè)體（雄性和雌性兩者），所述個(gè)體已在臨床上被診斷為患有AD 并且同意簽署知情同意書。對(duì)照組包括無AD的臨床癥狀的雄性和雌性志愿者，所述志愿者 同意簽署知情同意書。已經(jīng)使用簡(jiǎn)易智力測(cè)試對(duì)包括在研宄中的阿爾茨海默氏患者和對(duì)照 針對(duì)其認(rèn)知技能進(jìn)行了檢查。取得高達(dá)20ml的血液樣品并且將其送至實(shí)驗(yàn)室以便在排除 以下病毒的存在之后針對(duì)不同細(xì)胞組分進(jìn)行分析：HCV、HBSAG、HIV、HTLV和TPHA。在自取 得血液的時(shí)間的18與24小時(shí)之間進(jìn)行血液分析。
[0102] 全血FACS染色：將50 μ 1的全血樣品與5 μ 1的每種指定mAb在4°C下一起孵育45 分鐘。將2ml的FACSlyse (Becton Dickinson, San Jose, CA)添加至每個(gè)管，并且然后將所 述管在室溫下孵育12分鐘，接著用2ml PBS洗滌。對(duì)于每個(gè)樣品，通過FACSCalibur (Becton Dickinson, San Jose, CA)獲取105個(gè)事件并且通過FCS Express V3軟件進(jìn)行分析。
[0103] 所指定的 mAb 是：CD3、CD4、CD8、CD14、CD15、CDllb、CD16、Lin、HLA-DR、CD33， TCRgd-Becton Dickinson, San Jose, CA. TLR4eBioscience San Diego, CA〇
[0104] 實(shí)施例I.健康志愿者中的結(jié)果的精確度和穩(wěn)健性
[0105] 在所述研宄中，總的活外周血單核細(xì)胞（PBMC)上的單個(gè)標(biāo)志物的分布首先使用 來自年輕、健康志愿者的血液進(jìn)行測(cè)試，以便檢查測(cè)量值的精確度和穩(wěn)健性，并且然后在比 較阿爾茨海默氏患者和匹配的年齡對(duì)照的受控制的研宄中進(jìn)行測(cè)試。
[0106] 將健康志愿者的新鮮分離的PBMC用針對(duì)⑶3、⑶14、⑶19、⑶11c、⑶34和⑶15 的異硫氰酸熒光素（FITC)、藻紅蛋白（PE)或別藻藍(lán)蛋白（APC)標(biāo)記的單核抗體進(jìn)行染色， 并且通過熒光活化細(xì)胞分選（FACS)對(duì)這些標(biāo)志物中的每一種的比例和表達(dá)水平進(jìn)行分析 (圖 IA 至 1B)。
[0107] 將健康志愿者的新鮮分離的PBMC用針對(duì)⑶3的APC標(biāo)記的單核抗體和針對(duì)⑶4、 ⑶8、CTLA4或TCRgd的FITC或PE標(biāo)記的單核抗體進(jìn)行雙重染色，并且測(cè)量表達(dá)來自⑶3陽(yáng) 性細(xì)胞群體的這些標(biāo)志物中的每種的細(xì)胞的百分比以及表達(dá)強(qiáng)度（表1 ;圖2A至2B)。
[0108] 圖1至圖2中所示的結(jié)果指示可監(jiān)測(cè)到在不同血液樣品之間具有相對(duì)較小偏差的 標(biāo)志物。表1中呈現(xiàn)的結(jié)果顯示外周血單核細(xì)胞上⑶14和⑶16的分布可被分成三個(gè)不同 的亞群：CD14的高、弱和負(fù)表達(dá)，各自代表不同的細(xì)胞表型。
[0109] 表1:單核細(xì)胞的亞群
[0110]
【權(quán)利要求】
1. 一種用于診斷測(cè)試個(gè)體中阿爾茨海默氏病（AD)的可能性的方法，所述方法包括： (i) 測(cè)量從所述個(gè)體獲得的外周血樣品中丫-5 ( 丫 S)T-細(xì)胞和源自骨髓的抑制細(xì)胞 (MDSC)的至少一種細(xì)胞類型的水平；W及 (ii) 將在（i)中測(cè)量的所述水平與分別代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中丫 5 T-細(xì)胞 和MDSC的所述至少一種細(xì)胞類型的范圍水平的參考水平進(jìn)行比較，從而獲得相應(yīng)地表示 相對(duì)于所述參考水平（i)中測(cè)量的所述水平的曲線， 其中丫 5 T-細(xì)胞水平的增加；和MDSC的所述至少一種細(xì)胞類型中的每一種的水平無 變化指示所述個(gè)體具有比所述年齡匹配對(duì)照更高的患有AD的可能性。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中MDSC的所述至少一種細(xì)胞類型是CDUb 7CD14-、 CD1化7CD147CD15\ CD1化7CD147CD15\ Lin7DR-、Lin7DR-/CD33\ CD：M7CD337CD13\ ARG7CD14\ CD347Lin7DR-/CDl化7CD15\ CD147HLA-DR7低或Lin7HLA-DR7低/CDUb7 CD33+細(xì)胞。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中MDSC的所述至少一種細(xì)胞類型是CDUb 7CD147 CD 15+細(xì)胞。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括在步驟（i)中測(cè)量所述血液 樣品中促炎單核細(xì)胞的至少一種細(xì)胞類型的水平；W及在步驟（ii)中將促炎單核細(xì)胞的 所述至少一種細(xì)胞類型的水平與代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中促炎單核細(xì)胞的所述至 少一種細(xì)胞類型的范圍水平的參考水平進(jìn)行比較， 其中丫 5 T-細(xì)胞水平的增加；MDSC的所述至少一種細(xì)胞類型中的每一種的水平無變 化；和促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型中的至少一種的水平的增加指示所述個(gè)體具 有比所述年齡匹配對(duì)照更高的患有AD的可能性。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型是CD147 CD16+細(xì)胞。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的方法，其中丫 5 T-細(xì)胞、CDUb7CD14-/CD15+細(xì)胞和CD147 CD16+細(xì)胞的水平在步驟（i)中進(jìn)行測(cè)量。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中從所述個(gè)體獲得的所述血液樣品中丫5 T-細(xì)胞的水 平高于年齡匹配對(duì)照的血液樣品中丫5T-細(xì)胞的水平至少50%、60%、70%、80%、90%或 100% ;并且從所述個(gè)體獲得的所述血液樣品中CD147CD16+細(xì)胞的水平高于年齡匹配對(duì)照 的血液樣品中CD147CD16+細(xì)胞的水平至少30%、35%、40%、45%或50%。
8. -種用于診斷測(cè)試個(gè)體中阿爾茨海默氏病的可能性的方法，所述方法包括： a)測(cè)量從所述個(gè)體獲得的外周血樣品中丫-5 (丫 S)T-細(xì)胞、CDUb7CD147CD15+細(xì) 胞和CD147CD16+細(xì)胞的水平；W及 (ii)將在（i)中測(cè)量的所述水平與分別代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中丫 5 T-細(xì)胞、 CDUb7CD147CD15+細(xì)胞和CD14 7CD16+細(xì)胞的范圍水平的參考水平進(jìn)行比較，從而獲得相 應(yīng)地表示相對(duì)于所述參考水平（i)中測(cè)量的所述水平的曲線， 其中丫 5T-細(xì)胞水平的增加；CDUb7CD147CD15+細(xì)胞的水平無變化；和CD14 7CD16+ 細(xì)胞水平的增加指示所述個(gè)體具有比所述年齡匹配對(duì)照更高的患有AD的可能性。
9. 一種用于測(cè)定被診斷為患有AD的患者中針對(duì)阿爾茨海默氏?。ˋD)的治療的功效的 方法，所述方法包括： (i) 測(cè)量在兩個(gè)連續(xù)瞬間從所述患者獲得的外周血樣品中丫-5 ( 丫 S)T-細(xì)胞的水 平，所述瞬間中的較早者是在所述治療之前或過程中，并且所述瞬間中的較晚者是在所述 治療過程中；W及 (ii) 將在所述兩個(gè)瞬間針對(duì)丫 5 T細(xì)胞測(cè)量的所述水平進(jìn)行比較， 其中在所述較晚瞬間針對(duì)丫 5 T-細(xì)胞測(cè)量的所述水平相較于在所述較早瞬間針對(duì) 丫 5 T-細(xì)胞測(cè)量的所述水平朝向代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中丫 5 T-細(xì)胞的范圍水平 的參考水平的減少與所述治療的功效相關(guān)。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其進(jìn)一步包括在步驟（i)中在所述兩個(gè)瞬間測(cè)量所述血 液樣品中促炎單核細(xì)胞的至少一種細(xì)胞類型的水平；W及在步驟（ii)中將在所述兩個(gè)瞬 間針對(duì)促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型測(cè)量的所述水平進(jìn)行比較， 其中在所述較晚瞬間針對(duì)丫 5 T-細(xì)胞和/或促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型 中的至少一種測(cè)量的所述水平相較于在所述較早瞬間相應(yīng)地針對(duì)丫 5 T-細(xì)胞和/或促炎 單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型中的至少一種測(cè)量的所述水平朝向分別代表年齡匹配 對(duì)照的血液樣品中丫 5 T-細(xì)胞和促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型中的所述至少一 種的范圍水平的參考水平的減少與所述治療的功效相關(guān)。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型是CD147 CD 16+細(xì)胞。
12. 如權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述瞬間中的較早者在所述治療之 前或過程中，并且所述瞬間中的較晚者是比所述較早瞬間晚約1、2、3、4、5、6個(gè)月或更多個(gè) 月。
13. -種用于診斷測(cè)試個(gè)體中阿爾茨海默氏?。ˋD)的可能性；或用于測(cè)定被診斷為患 有AD的患者中針對(duì)AD的治療的功效的試劑盒，所述試劑盒包括： a)包括丫 - 5 (丫 S )T-細(xì)胞和源自骨髓的抑制細(xì)胞（MDSC)的至少一種細(xì)胞類型的細(xì) 胞類型清單； (ii) 針對(duì)所述細(xì)胞類型中的每一種的抗體； (iii) 用于檢測(cè)所述抗體的試劑； (iv) 代表年齡匹配對(duì)照的血液樣品中所述細(xì)胞類型的范圍水平的參考水平的清單； W及 (V)使用說明書。
14. 如權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中所述細(xì)胞類型清單進(jìn)一步包括促炎單核細(xì)胞的 至少一種細(xì)胞類型。
15. 如權(quán)利要求14所述的試劑盒，其中促炎單核細(xì)胞的所述至少一種細(xì)胞類型是 CD147CD16+細(xì)胞。
【文檔編號(hào)】G01N33/53GK104471394SQ201380027520
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月26日
【發(fā)明者】M·艾森巴赫-施瓦茲, E·尤樂思 申請(qǐng)人:耶達(dá)研究及發(fā)展有限公司, 紐若庫(kù)斯特有限公司
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