多參數(shù)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的制作方法
【專利摘要】方法、系統(tǒng)和電路使用至少一個(gè)定義的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型對(duì)主體發(fā)展為2型糖尿病或者具有前驅(qū)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，所述模型可以對(duì)具有相同葡萄糖測(cè)量結(jié)果的患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。所述模型可以包括主體的至少一個(gè)生物樣品的GlycA和多種選定脂蛋白分量的NMR衍生的測(cè)量結(jié)果。
【專利說明】多參數(shù)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)
[0001] 相關(guān)申請(qǐng) 本申請(qǐng)要求2012年6月8日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/657, 315、2012年10月9 日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/711，47U2012年12月19日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào) 61/739, 305、和2013年3月14日提交的美國專利申請(qǐng)序列號(hào)13/830, 784的利益和優(yōu)先權(quán)， 通過引用將它們的內(nèi)容合并入文本，如同在本文中描述其全文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明一般地涉及體外生物樣品的分析。本發(fā)明可特別適用于體外生物樣品的 NMR分析。
[0003] 發(fā)明背景 在美國和其它國家，2型糖尿?。═2DM或"糖尿病"）是花費(fèi)最多和負(fù)擔(dān)最重的慢性病 之一。T2DM的明顯特征是高血糖癥，其反映出由于胰島素分泌反應(yīng)缺陷或不足導(dǎo)致的受損 的碳水化合物（葡萄糖）利用。T2DM是多年前開始的代謝紊亂的晚期表現(xiàn)。認(rèn)為其原因 是胰島素抗性的進(jìn)行性增加結(jié)合β_細(xì)胞功能退化。只要胰腺β_細(xì)胞能夠分泌足夠的胰 島素來補(bǔ)償靶組織對(duì)胰島素降血糖作用的進(jìn)行性抗性，患者就能夠維持正常的空腹血糖水 平。高血糖癥和向T2DM的轉(zhuǎn)變是進(jìn)行性β -細(xì)胞功能紊亂的結(jié)果，β -細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致 在面對(duì)增加的胰島素抗性時(shí)，難以維持胰島素的高分泌。
[0004] 傳統(tǒng)上通過檢測(cè)血液中升高水平的葡萄糖（糖）來診斷2型糖尿?。ǜ哐前Y）。 雖然高血糖癥定義糖尿病，但它在由胰島素抗性通向完全的糖尿病的一系列事件中是非常 晚期的發(fā)展。相應(yīng)地，有一種在發(fā)生典型癥狀，例如高血糖癥之前鑒別主體是否具有發(fā)展成 2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)（即有該狀況的傾向）的方法是合乎需要的。對(duì)該疾病指標(biāo)的早期檢測(cè) (例如在葡萄糖水平升高到足以被認(rèn)為是高血糖癥之前檢測(cè)）可以更有效地治療該疾病， 即使沒有實(shí)際預(yù)防該疾病的發(fā)生。
[0005] 評(píng)估胰島素抗性的最直接和準(zhǔn)確的方法是費(fèi)力且耗時(shí)間的，因此對(duì)于臨床應(yīng)用來 說是不實(shí)用的。這些研究方法中的"金標(biāo)準(zhǔn)"是高胰島素正糖鉗，其在鉗夾期間對(duì)最大葡萄 糖代謝清除率（GDR，與胰島素抗性成反比）進(jìn)行定量測(cè)定。另一種再現(xiàn)性稍差（CV 14-30%) 的費(fèi)力的研究方法是具有最小模型分析的頻繁靜脈取樣的葡萄糖耐量測(cè)試（IVGTT)，其測(cè) 量胰島素敏感性（S i),胰島素抗性的倒數(shù)。
[0006] 目前主要通過空腹葡萄糖評(píng)估2型糖尿病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，濃度100-125 mg/dL定義 高風(fēng)險(xiǎn)的"前驅(qū)糖尿病"狀況，并且因此，目前在具有126 mg/dL或更高的空腹血漿葡萄糖 水平的患者中定義T2DM。但是，具有前驅(qū)糖尿病的個(gè)體患者（那些具有最大的在不久的將 來發(fā)展為T2DM風(fēng)險(xiǎn)的患者）的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)差別很大。
[0007] NMR譜已用于同時(shí)測(cè)量作為來自體外血漿或血清樣品的LDUHDL和VLDL顆粒亞類 的低密度脂蛋白（LDL)、高密度脂蛋白（HDL)、和極低密度脂蛋白（VLDL)。參見，美國專利號(hào) 4, 933, 844和6, 617, 167,通過引用將其內(nèi)容合并入本文，如同在本文中描述其全文。Otvos 等的美國專利號(hào)6, 518, 069描述了對(duì)葡萄糖和/或特定脂蛋白值的NMR衍生的測(cè)量結(jié)果， 以評(píng)估患者發(fā)展為T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。
[0008] 通常來說，為了評(píng)價(jià)血漿和/或血清樣品中的脂蛋白，通過對(duì)復(fù)合甲基信號(hào)包絡(luò) (composite methyl signal envelope)的去卷積獲得NMR譜的化學(xué)位移區(qū)域內(nèi)的多個(gè)NMR 譜衍生信號(hào)幅度，以產(chǎn)生亞類濃度。亞類由多個(gè)（通常超過60個(gè)）與NMR頻率和脂蛋白直 徑相關(guān)聯(lián)的不連續(xù)的貢獻(xiàn)亞類信號(hào)代表。NMR評(píng)價(jià)可以探查（interrogate) NMR信號(hào)以產(chǎn) 生不同亞群，典型地是73個(gè)不連續(xù)亞群的濃度，其中27個(gè)是VLDL，20個(gè)是LDL且26個(gè)是 HDL。這些亞群可以進(jìn)一步描述為與VLDL、LDL或HDL亞類中的特定尺寸范圍相關(guān)聯(lián)。
[0009] 高級(jí)脂蛋白試驗(yàn)組（panel)，例如可從LipoScience, Raleigh, N. C.獲得的 LIP0PR0FILE?脂蛋白測(cè)試，典型地包括將所有HDL亞類的濃度加和的總高密度脂蛋白顆粒 (HDL-P)的測(cè)量結(jié)果（例如HDL-P數(shù)量），和將所有LDL亞類的濃度加和的總低密度脂蛋白 顆粒（LDL-P)的測(cè)量結(jié)果（例如LDL-P數(shù)量）。LDL-P和HDL-P數(shù)量代表那些相應(yīng)的顆粒 的濃度，以濃度單位例如nmol/L表示。LipoScience還開發(fā)了一種基于脂蛋白的胰島素抗 性和敏感性指數(shù)（"LP-IR?"指數(shù)），如美國專利號(hào)8, 386, 187所述，通過引用將其內(nèi)容合 并入本文，如同在本文中描述其全文。
[0010] 盡管如上文所述，仍然需要有能夠在發(fā)生該疾病之前可以預(yù)測(cè)或評(píng)估一個(gè)人發(fā)展 為2型糖尿病的評(píng)價(jià)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0011] 本發(fā)明的實(shí)施方案提供使用定義的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的多參數(shù)（多變量）模型對(duì)患 者在未來發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
[0012] 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以產(chǎn)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分，其對(duì)單獨(dú)的葡萄糖測(cè)量結(jié)果之外的風(fēng)險(xiǎn) 進(jìn)行分級(jí)，并可以與葡萄糖測(cè)量結(jié)果分離。葡萄糖測(cè)量結(jié)果，如果使用的話，可以幫助建立 向2型糖尿病轉(zhuǎn)變的時(shí)間線。當(dāng)不與葡萄糖信息一起使用時(shí)，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分可以反 映出與基礎(chǔ)代謝問題相關(guān)聯(lián)的較長(zhǎng)的時(shí)期中的風(fēng)險(xiǎn)。
[0013] 多變量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展模型可以包括至少一種定義的脂蛋白分量，至少一種定義的支鏈 氨基酸和至少一種炎性生物標(biāo)志物。
[0014] 多變量模型可用于為臨床試驗(yàn)的目的或在臨床實(shí)驗(yàn)期間、在治療（therapy)或治 療（therapies)期間、為藥物開發(fā)的目的、和/或?yàn)殍b別或監(jiān)測(cè)抗肥胖藥物或其它藥物治療 候選物的目的對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。
[0015] 多變量模型可以包括至少下述之一 ：GlycA、纈氨酸和衍生自同一個(gè)NMR譜的多種 脂蛋白分量（例如亞類）的NMR測(cè)量結(jié)果。
[0016] 所定義的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型的至少一種脂蛋白分量可以包括第一相互作用參數(shù)，其是 GlycA的測(cè)量結(jié)果乘以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度。該模型還可以包括或 者作為一種替代方式包括第二相互作用參數(shù)，其是HDL尺寸乘以定義的HDL亞群的濃度。
[0017] HDL亞群可以僅包括直徑在大約8. 3 nm (平均）至大約10. 0 nm (平均）之間的中 等HDL顆粒亞群。
[0018] 本發(fā)明的實(shí)施方案包括方法、電路（circuits)、NMR譜儀或NMR分析儀、和處理器， 使用定義的多分量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展模型通過評(píng)價(jià)體外血漿或血清患者樣品的NMR譜，來為那些具 有"前驅(qū)糖尿病"的人評(píng)價(jià)發(fā)展為糖尿病的未來風(fēng)險(xiǎn)和/或風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。
[0019] 對(duì)于GlycA，NMR信號(hào)可以具有中心在大約2. 00 ppm的峰。
[0020] 可以使用風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)學(xué)模型計(jì)算糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，該模型產(chǎn)生代表將來發(fā)展成2型 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的單個(gè)得分，其在反映大約0-80%或0-100%的風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)字的數(shù)值范圍內(nèi)。
[0021] 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)可以包括脂蛋白分量和GlycA和纈氨酸的至少一種。
[0022] 脂蛋白分量可以包括（i)中等相對(duì)于總高密度脂蛋白顆粒（HDL-P)數(shù)量的比值 和（ii) VLDL尺寸的至少一種。
[0023] 其它實(shí)施方案涉及患者報(bào)告，其包括顯示未來糖尿病轉(zhuǎn)變率風(fēng)險(xiǎn)百分比（例如 0-100)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（DRI)，其是基于研究人群（在1-25年的時(shí)間段或其它時(shí)間段， 例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或10-15年的風(fēng)險(xiǎn)窗中進(jìn)行評(píng)價(jià)）、基于葡萄糖水平和相對(duì)于 定義的人群的患者DRI風(fēng)險(xiǎn)得分的相關(guān)四分位數(shù)或五分位數(shù)?；颊邎?bào)告可以包括患者風(fēng)險(xiǎn) 和具有較低或較高四分位數(shù)或五分位數(shù)DRI得分和相同葡萄糖的人群的比較風(fēng)險(xiǎn)。
[0024] 可以使用多個(gè)NMR衍生的測(cè)量結(jié)果計(jì)算DRI風(fēng)險(xiǎn)得分，所述NMR衍生的測(cè)量結(jié)果 包括：脂蛋白測(cè)量結(jié)果、以MffloVL和/或任意單位的GlycA的測(cè)量結(jié)果、和任選地以Mmol/ L為單位的纈氨酸的測(cè)量結(jié)果。
[0025] 本發(fā)明的實(shí)施方案包括評(píng)價(jià)主體的發(fā)展為2型糖尿病和/或具有前驅(qū)糖尿病的風(fēng) 險(xiǎn)的方法。該方法包括使用至少一種定義的發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型以編程方式 計(jì)算主體的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分，所述模型包括得自主體的至少一種體外生物樣品的至少 一種脂蛋白分量、至少一種支鏈氨基酸和至少一種炎性生物標(biāo)志物。
[0026] 在一些實(shí)施方案中，至少一種定義的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型可以包括對(duì)主體的至少一種生 物樣品的多個(gè)選定脂蛋白分量的NMR衍生的測(cè)量結(jié)果，和對(duì)GlycA和纈氨酸的至少一種的 NMR測(cè)量結(jié)果。定義的數(shù)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)模型可以僅包括對(duì)主體的體外血漿或血清生物樣品的NMR 衍生的測(cè)量結(jié)果。
[0027] 在一些實(shí)施方案中，該方法可以包括以編程方式定義至少兩個(gè)不同的發(fā)展為2型 糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，所述至少兩個(gè)不同的數(shù)學(xué)模型包括一個(gè)用于正在進(jìn)行他汀治療的 主體的模型，其包括對(duì)他汀不敏感的脂蛋白分量，和一個(gè)用于未進(jìn)行他汀治療的主體的模 型，其包括至少一種不同的脂蛋白分量。
[0028] 在一些實(shí)施方案中，該方法可以包括以編程方式定義至少兩個(gè)不同的發(fā)展為2型 糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型。所述至少兩個(gè)不同的發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型可以具 有不同的脂蛋白分量，包括一種用于空腹生物樣品的分量和一種用于非空腹生物樣品的分 量。
[0029] 在一些實(shí)施方案中，該方法可以包括以編程方式產(chǎn)生報(bào)告，所述報(bào)告具有在未來 (例如1-7年的時(shí)間）進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)作為不同糖尿病水平范圍的函數(shù)的圖，顯示 那些處于糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分的不同四分位數(shù)、五分位數(shù)或十分位數(shù)的人的風(fēng)險(xiǎn)。在一些 實(shí)施方案中，該圖顯示基于定義人群的至少第一（低）和高（例如第四四分位數(shù)、第五五分 位數(shù)或第十十分位數(shù)）DRI得分的參考，由此使得易于識(shí)別或了解風(fēng)險(xiǎn)分類。
[0030] 在一些實(shí)施方案中，該方法可以包括以編程方式評(píng)價(jià)使用至少一個(gè)體外生物樣品 進(jìn)行的主體的空腹血糖測(cè)量結(jié)果。糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分可以是在定義的得分范圍內(nèi)的數(shù)值 得分，其得分與人群基準(zhǔn)（population norm)的第四四分位數(shù)（4Q)或第五五分位數(shù)（5Q) 相關(guān)聯(lián)，反映出在5-7年內(nèi)發(fā)展為2型糖尿病的增加的風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)。該方法可以包括當(dāng) 空腹血糖水平在90-110 mg/dL之間并且糖尿病風(fēng)險(xiǎn)得分在4Q或5Q范圍內(nèi)時(shí)，在發(fā)生2型 糖尿病之前，以編程方式鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的各個(gè)主體。
[0031] 在一些實(shí)施方案中，該方法可以包括評(píng)價(jià)主體的空腹血糖測(cè)量結(jié)果，其中糖尿病 風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分是在定義的得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，其得分與人群基準(zhǔn)（population norm) 的第四四分位數(shù)（4Q)或第五五分位數(shù)（5Q)相關(guān)聯(lián)，反映出在5-7年內(nèi)發(fā)展為2型糖尿病 的增加的風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)。
[0032] 該方法可以包括當(dāng)空腹血糖（FPG)水平在90-125 mg/dL之間時(shí)，在發(fā)生2型糖尿 病之前，以編程方式鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的各個(gè)主體?？梢赃M(jìn)行以編 程方式的鑒別以對(duì)具有相同F(xiàn)PG和不同風(fēng)險(xiǎn)得分的患者中的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。
[0033] 在一些實(shí)施方案中，該方法可以包括，在編程計(jì)算之前，將主體的血漿或血清樣品 置于NMR譜儀中；獲得樣品的至少一個(gè)NMR譜；對(duì)獲得的至少一個(gè)NMR譜進(jìn)行去卷積；并基 于去卷積的至少一個(gè)NMR譜計(jì)算GlycA和多個(gè)選定的脂蛋白參數(shù)的NMR衍生的測(cè)量結(jié)果。 可以進(jìn)行計(jì)算步驟以同樣計(jì)算支鏈氨基酸纈氨酸的測(cè)量結(jié)果。
[0034] 在一些實(shí)施方案中，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)可以具有定義的數(shù)值范圍。該方法可以包括 以編程方式產(chǎn)生報(bào)告，如果空腹血漿或血清葡萄糖值低于100,例如在大約80-99 mg/dl之 間（或者甚至更低）并且糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)處于人群基準(zhǔn)的第四四分位數(shù)、第五五分位數(shù)和 /或最高十分位數(shù)，則該報(bào)告將各個(gè)主體鑒別為具有發(fā)展為前驅(qū)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。
[0035] 在一些實(shí)施方案中，定義的至少一個(gè)數(shù)學(xué)模型可以包括GlycA和多個(gè)選定脂蛋白 分量的NMR測(cè)量結(jié)果，其使用從體外血漿或血清生物樣品測(cè)量的脂蛋白亞類、尺寸和濃度。
[0036] 在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型可以是包括下述至少兩種的選定脂 蛋白分量：大VLDL亞類顆粒數(shù)量、中等VLDL亞類顆粒數(shù)量、總HDL亞類顆粒數(shù)量、中等HDL 亞類顆粒數(shù)量和VLDL顆粒尺寸。
[0037] 選定脂蛋白分量可以包括所有列出的脂蛋白分量。
[0038] 在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型可以包括中等HDL-P對(duì)總HDL-P的 比值。
[0039] 至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型可以，在一些實(shí)施方案中，包括VLDL亞類顆粒尺寸 (vsz3)、中等HDL-P對(duì)總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對(duì)大VLDL-P和 中等VLDL-P的總和的比值。
[0040] 在編程計(jì)算之前，在一些實(shí)施方案中，該方法可以包括以電子方式獲得主體的生 物樣品的GlycA擬合區(qū)域（fitting region)的復(fù)合NMR譜，其中GlycA擬合區(qū)域從L 845 ppm延伸至2. 080 ppm,并且其中GlycA峰區(qū)域的中心位于2. 00 ppm ;使用定義的去卷積模 型和與至少GlycA峰區(qū)域相關(guān)聯(lián)的曲線擬合函數(shù)對(duì)復(fù)合NMR譜以電子方式進(jìn)行去卷積，所 述定義的去卷積模型具有高密度脂蛋白（HDL)分量、低密度脂蛋白（LDL)分量、VLDL(極低 密度脂蛋白）/乳糜微粒分量；并且使用曲線擬合函數(shù)以編程方式產(chǎn)生GlycA的測(cè)量結(jié)果。 該方法可以進(jìn)一步包括對(duì)GlycA的測(cè)量結(jié)果應(yīng)用換算系數(shù)以提供以Mfliol/L為單位的測(cè)量 結(jié)果。
[0041] 在一些實(shí)施方案中，曲線擬合函數(shù)可以是重疊曲線擬合函數(shù)（overlapping curve fit functions)?？梢酝ㄟ^將定義數(shù)量的曲線擬合函數(shù)加和來產(chǎn)生GlycA的測(cè)量結(jié)果。去 卷積模型可以進(jìn)一步包含密度大于1. 21 g/L的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)信號(hào)分量。
[0042] 在編程計(jì)算之前，在一些實(shí)施方案中，該方法可以包括以電子方式獲得主體的生 物樣品的纈氨酸擬合區(qū)域的NMR譜；以電子方式鑒別纈氨酸信號(hào)為位于生物樣品中定義稀 釋物的峰的定義數(shù)量的數(shù)據(jù)點(diǎn)的上游或下游；使用定義的去卷積模型對(duì)復(fù)合NMR譜以電子 方式進(jìn)行去卷積；并使用去卷積的NMR譜對(duì)纈氨酸以電子方式進(jìn)行定量。
[0043] 在一些實(shí)施方案中，至少一種定義的數(shù)學(xué)模型可以包括多個(gè)不同的定義模型，包 括一個(gè)包括對(duì)他汀治療不敏感的脂蛋白分量的模型，一個(gè)包括對(duì)他汀治療敏感的脂蛋白分 量的模型，一個(gè)用于空腹生物樣品的模型和一個(gè)用于非空腹生物樣品的模型。
[0044] 本發(fā)明的特定的實(shí)施方案涉及電路，所述電路被配置（configured)為用于確定 患者是否具有在接下來的5-7年內(nèi)發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)和/或患者是否具有前驅(qū)糖尿 病。該電路包括至少一個(gè)處理器，所述處理器被配置以基于至少一個(gè)在5-7年內(nèi)趨同為2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型以電子方式計(jì)算糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，所述數(shù)學(xué)模型考慮來自主體的 至少一個(gè)體外生物樣品的至少一種脂蛋白分量，至少一種支鏈氨基酸和GlycA。
[0045] 至少一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，在一些實(shí)施方案中，可以包括對(duì)GlycA、纈氨酸和多種脂 蛋白分量的NMR衍生的測(cè)量結(jié)果。
[0046] 在一些實(shí)施方案中，可以配置至少一個(gè)處理器以定義至少兩個(gè)不同的發(fā)展為2型 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型。所述至少兩個(gè)不同的數(shù)學(xué)模型可以包括用于正在進(jìn)行他汀治療的主 體的第一模型，其包括對(duì)他汀不敏感的脂蛋白分量，和用于未進(jìn)行他汀治療的主體的第二 模型。第二模型可以包括至少一些與第一模型不同的脂蛋白分量?？梢耘渲秒娐芬澡b別主 體特征，以選擇合適的第一或第二風(fēng)險(xiǎn)模型，用于計(jì)算糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分。
[0047] 在特定的實(shí)施方案中，可以配置至少一個(gè)處理器以定義至少兩個(gè)不同的發(fā)展為2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，其具有不同的脂蛋白分量，所述至少兩個(gè)不同的數(shù)學(xué)模型包括一 個(gè)用于空腹生物樣品的模型，和一個(gè)用于非空腹生物樣品的模型。該電路可以鑒別主體特 征，以選擇合適的用于計(jì)算糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分的數(shù)學(xué)模型。
[0048] 在一些實(shí)施方案中，可以配置至少一個(gè)處理器以產(chǎn)生報(bào)告，所述報(bào)告具有在未來 1-7年的時(shí)間發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于空腹葡萄糖水平范圍和與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分 相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)四分位數(shù)的圖。該圖可以包括基于定義人群的至少第一（低）和第四（高） 四分位數(shù)DRI得分的可視化參考，從而允許易于識(shí)別或了解風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。
[0049] 可以配置至少一個(gè)處理器，在一些實(shí)施方案中，以評(píng)價(jià)主體的空腹血糖測(cè)量 結(jié)果，其中糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分是在定義得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，其得分與人群基準(zhǔn) (population norm)的第四四分位數(shù)（4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)相關(guān)聯(lián)，反 映出增加的或高的發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)?？梢耘渲弥辽僖粋€(gè)處理器以在空腹血糖水平在 90-110 mg/dL之間并且糖尿病風(fēng)險(xiǎn)得分處于4Q、5Q或第十十分位數(shù)范圍內(nèi)時(shí)，在發(fā)生2型 糖尿病之前，鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的各個(gè)主體。
[0050] 在一些實(shí)施方案中，可以配置至少一個(gè)處理器以評(píng)價(jià)主體的空腹血糖測(cè)量結(jié)果。 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分可以是在定義得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，其得分與人群基準(zhǔn)的第四四分 位數(shù)（4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)相關(guān)，反映出增加的或高的發(fā)展為2型糖尿 病風(fēng)險(xiǎn)。可以配置至少一個(gè)處理器以在空腹血糖（FPG)水平在90-125 mg/dL之間時(shí)，在發(fā) 生2型糖尿病之前，鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的各個(gè)主體。可以配置至少 一個(gè)處理器以產(chǎn)生報(bào)告，所述報(bào)告可對(duì)具有相同血糖水平和不同糖尿病風(fēng)險(xiǎn)得分的患者中 的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。
[0051] 在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)數(shù)學(xué)模型可以包括多種脂蛋白分量，其包下述的至 少兩種：大VLDL亞類顆粒數(shù)量、中等VLDL亞類顆粒數(shù)量、總HDL亞類顆粒數(shù)量、中等HDL亞 類顆粒數(shù)量和VLDL顆粒尺寸。數(shù)學(xué)模型可以包括所有列出的脂蛋白分量。
[0052] 在一些實(shí)施方案中，數(shù)學(xué)模型的脂蛋白分量之一是中等HDL-P對(duì)總HDL-P的比值。
[0053] 在特定的實(shí)施方案中，至少一個(gè)數(shù)學(xué)模型可以包括多種脂蛋白分量，包括VLDL亞 類顆粒尺寸（vsz3)、中等HDL-P對(duì)總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對(duì) 大VLDL-P和中等VLDL-P的總和的比值。
[0054] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及用于評(píng)價(jià)體外患者生物樣品的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。計(jì) 算機(jī)程序產(chǎn)品包括永久性計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其具有存儲(chǔ)在介質(zhì)中的計(jì)算機(jī)可讀程序代 碼。計(jì)算機(jī)可讀程序代碼包括提供至少一個(gè)在定義時(shí)間段中發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模 型的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼。至少一個(gè)發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型可以包括多種分量， 包括至少一種脂蛋白分量，至少一種炎性標(biāo)志物和至少一種支鏈氨基酸；以及基于至少一 個(gè)發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型計(jì)算與患者的生物樣品相關(guān)聯(lián)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的計(jì) 算機(jī)可讀程序代碼。
[0055] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供至少一個(gè)數(shù)學(xué)模型的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼可以包括 GlycA和纈氨酸的NMR衍生的測(cè)量結(jié)果的模型分量。
[0056] 在一些實(shí)施方案中，計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品可以包括被配置以評(píng)價(jià)患者的葡萄糖測(cè)量結(jié) 果的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼。計(jì)算糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼可以將該指數(shù)計(jì)算 為在定義得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，其得分與人群基準(zhǔn)（population norm)的第四四分位數(shù) (4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)相關(guān)聯(lián)，反映出增加的或高的發(fā)展為2型糖尿病 風(fēng)險(xiǎn)。
[0057] 計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品可以進(jìn)一步包括計(jì)算機(jī)可讀程序代碼，所述計(jì)算機(jī)可讀程序代碼 被配置以在空腹血糖水平在90-110 mg/dL之間并且糖尿病風(fēng)險(xiǎn)得分在4Q、5Q或第十十分 位數(shù)范圍內(nèi)時(shí)，在發(fā)生2型糖尿病之前，鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的各個(gè)患 者。
[0058] 在一些實(shí)施方案中，可以配置計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品以產(chǎn)生報(bào)告，該報(bào)告鑒別在空腹血 糖（FPG)水平在90-125 mg/dL之間時(shí)，在發(fā)生2型糖尿病之前具有增加的發(fā)展為2型糖尿 病的風(fēng)險(xiǎn)的各個(gè)主體。數(shù)學(xué)模型可以對(duì)具有相同葡萄糖水平和不同風(fēng)險(xiǎn)得分的患者中的風(fēng) 險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。
[0059] 在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)數(shù)學(xué)模型可以包括多種脂蛋白分量，其包含下述的 至少兩種：大VLDL亞類顆粒數(shù)量、中等VLDL亞類顆粒數(shù)量、總HDL亞類顆粒數(shù)量、中等HDL 亞類顆粒數(shù)量和VLDL顆粒尺寸。數(shù)學(xué)模型可以包括所有列出的脂蛋白分量。
[0060] 在一些實(shí)施方案中，數(shù)學(xué)模型可以包括中等HDL-P對(duì)總HDL-P的比值。在一些實(shí) 施方案中，至少一個(gè)數(shù)學(xué)模型可以包括多種脂蛋白分量，包括VLDL亞類顆粒尺寸（vsz3)、 中等HDL-P對(duì)總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對(duì)大VLDL-P和中等 VLDL-P的總和的比值。
[0061] 計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品可以進(jìn)一步包括鑒別并對(duì)主體的血清或血漿樣品的復(fù)合NMR譜 的纈氨酸擬合區(qū)域進(jìn)行去卷積，并產(chǎn)生計(jì)算的纈氨酸測(cè)量結(jié)果的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼；和 對(duì)復(fù)合NMR譜的GlycA擬合區(qū)域進(jìn)行去卷積的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼。計(jì)算機(jī)可讀程序代碼 可以使用具有（i)高密度脂蛋白（HDL)分量，（ii)低密度脂蛋白（LDL)分量，（iii)VLDL(極 低密度脂蛋白）/乳糜微粒分量，（iv)另一種定義的蛋白質(zhì)信號(hào)分量和（V)應(yīng)用于至少一 個(gè)GlycA峰區(qū)域的曲線擬合函數(shù)的定義的GlycA去卷積模型對(duì)復(fù)合NMR譜進(jìn)行去卷積，并 產(chǎn)生計(jì)算的GlycA測(cè)量結(jié)果。
[0062] 還有另一個(gè)實(shí)施方案涉及系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括用于獲得體外生物樣品的至少一個(gè) NMR譜的NMR譜儀和至少一個(gè)與NMR譜儀連通的處理器。配置至少一個(gè)處理器以使用至少 一個(gè)NMR譜基于至少一個(gè)定義的趨同為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型確定各個(gè)生物樣品的糖尿 病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分，所述數(shù)學(xué)模型考慮自主體的至少一個(gè)體外生物樣品獲得的至少一種脂蛋 白分量、至少一種支鏈氨基酸和至少一種炎性標(biāo)志物。
[0063] 可以配置至少一個(gè)處理器以對(duì)至少一個(gè)NMR譜進(jìn)行去卷積并使用GlycA和纈氨 酸的NMR測(cè)量結(jié)果作為至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型的分量，產(chǎn)生：（i) GlycA的NMR測(cè)量結(jié)果； (ii)纈氨酸的NMR測(cè)量結(jié)果；（iii)脂蛋白參數(shù)的NMR測(cè)量結(jié)果；和（iv)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。
[0064] 在一些實(shí)施方案中，可以配置至少一個(gè)處理器以定義至少兩個(gè)不同的發(fā)展為2型 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型。所述至少兩個(gè)不同的數(shù)學(xué)模型可以包括一個(gè)用于正在進(jìn)行他汀治療 的主體的模型，其包括對(duì)他汀不敏感的脂蛋白分量，和一個(gè)用于未進(jìn)行他汀治療的主體的 模型，其包括不同的脂蛋白分量。
[0065] 在一些實(shí)施方案中，可以配置系統(tǒng)中的至少一個(gè)處理器以定義具有不同脂蛋白分 量的至少兩個(gè)不同的發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，所述至少兩個(gè)不同的數(shù)學(xué)模型包括 一個(gè)用于空腹生物樣品的模型和一個(gè)用于非空腹生物樣品的模型。
[0066] 可以配置系統(tǒng)中的至少一個(gè)處理器，在一些實(shí)施方案中，以產(chǎn)生報(bào)告，該報(bào)告具有 在未來（例如在1-7年或甚至更長(zhǎng)的時(shí)間段中）發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于空腹血糖水 平范圍和與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)四分位數(shù)的圖。該圖可以包括基于定義人群 的DRI得分的至少第一（低）和第四（高）四分位數(shù)或者相應(yīng)五分位數(shù)或十分位數(shù)的可視 化參考，從而能夠易于識(shí)別或了解風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。
[0067] 在一些實(shí)施方案中，定義的至少一個(gè)數(shù)學(xué)模型可以包括GlycA和多個(gè)選定的脂蛋 白分量的NMR測(cè)量結(jié)果，其使用由體外血漿或血清生物樣品測(cè)量的脂蛋白亞類、尺寸和濃 度。
[0068] 在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型可以包括包含下述至少兩種的選定 的脂蛋白分量：大VLDL亞類顆粒數(shù)量、中等VLDL亞類顆粒數(shù)量、總HDL亞類顆粒數(shù)量、中等 HDL亞類顆粒數(shù)量和VLDL顆粒尺寸。選定的脂蛋白分量可以包括所有列出的脂蛋白分量。
[0069] 在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型可以包括中等HDL-P對(duì)總HDL-P的 比值。
[0070] 在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型可以包括VLDL亞類顆粒尺寸 (vsz3)、中等HDL-P對(duì)總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對(duì)大VLDL-P和 中等VLDL-P的總和的比值。
[0071] 本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及患者報(bào)告，其包含：基于定義的發(fā)展為2型糖尿病風(fēng) 險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型計(jì)算的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分，其值高于與增加的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的人群基準(zhǔn)，并包 含顯示出糖尿病轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)范圍中的百分比相對(duì)于葡萄糖水平和患者相對(duì)于定義人群的DRI 風(fēng)險(xiǎn)得分的相關(guān)聯(lián)四分位數(shù)和五分位數(shù)的圖，以及任選地具有較低或較高四分位數(shù)或五分 位數(shù)DRI得分和相同葡萄糖測(cè)量結(jié)果的人群的比較風(fēng)險(xiǎn)。
[0072] 還有其它實(shí)施方案涉及NMR系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括NMR譜儀；與譜儀連通的流量探測(cè) 器（flow probe);和至少一個(gè)與譜儀連通的處理器。配置至少一個(gè)處理器以：（a)獲得（i) 與流量探測(cè)器中的血漿或血清樣品的GlycA相關(guān)的NMR譜的定義的GlycA擬合區(qū)域的NMR 信號(hào)；（ii)與流量探測(cè)器中的樣品相關(guān)的NMR譜的定義的纈氨酸擬合區(qū)域的NMR信號(hào)；和 (iii)脂蛋白參數(shù)的NMR信號(hào)；(b)計(jì)算GlycA、纈氨酸和脂蛋白參數(shù)的測(cè)量結(jié)果；以及（c) 使用定義的發(fā)展為2型糖尿病和/或具有前驅(qū)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型計(jì)算糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)， 所述模型使用計(jì)算的GlycA、纈氨酸和至少多種脂蛋白參數(shù)的測(cè)量結(jié)果。
[0073] NMR系統(tǒng)中的至少一個(gè)處理器可以包括至少一個(gè)本地或遠(yuǎn)程處理器NMR分析儀， 其中配置至少一個(gè)處理器以對(duì)樣品的至少一個(gè)復(fù)合NMR譜進(jìn)行去卷積，以產(chǎn)生GlycA、纈氨 酸和脂蛋白參數(shù)的測(cè)量結(jié)果。
[0074] 本發(fā)明的其它方面涉及監(jiān)測(cè)患者以對(duì)治療進(jìn)行評(píng)價(jià)或確定患者是否具有發(fā)展為2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)或者具有前驅(qū)糖尿病的方法。該方法包括：以編程方式提供至少一個(gè)定義 的發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，其包括多個(gè)分量，包括選定脂蛋白亞類和至少纈氨酸 或GlycA之一的NMR衍生的測(cè)量結(jié)果；以編程方式對(duì)各個(gè)體外患者血漿或血清樣品的至少 一個(gè)NMR譜進(jìn)行去卷積并確定脂蛋白亞類、GlycA和纈氨酸的測(cè)量結(jié)果；使用至少一個(gè)定義 的模型和相應(yīng)的患者樣品測(cè)量結(jié)果，以編程方式計(jì)算各個(gè)患者的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分；以 及評(píng)價(jià)至少以下之一 ：（i)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是否高于與增加的發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) 聯(lián)的定義的人群基準(zhǔn)水平；或（ii)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是否隨著時(shí)間而升高或降低，從而監(jiān)測(cè) 變化，所述變化可能是對(duì)治療的反應(yīng)。
[0075] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)通過閱讀附圖和下述的優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述了解 本發(fā)明的進(jìn)一步的特征、優(yōu)點(diǎn)和細(xì)節(jié)，這種描述僅僅是對(duì)本發(fā)明的說明。一個(gè)實(shí)施方案中所 描述的特征可以與其它實(shí)施方案組合，雖然沒有對(duì)此特別進(jìn)行討論。也就是說，應(yīng)當(dāng)注意， 一個(gè)實(shí)施方案中所描述的本發(fā)明的方面可以被包含在不同的實(shí)施方案中，雖然沒有對(duì)此特 別進(jìn)行討論。也就是說，所有實(shí)施方案和/或任何實(shí)施方案的特征可以以任何方式和/或組 合進(jìn)行組合。 申請(qǐng)人:保留改變?nèi)魏卧继峤坏臋?quán)利要求或相應(yīng)地提交任何新的權(quán)利要求的 權(quán)利，包括根據(jù)任何其它權(quán)利要求的任何特征修改任何原始提交的權(quán)利要求，和/或?qū)ζ?進(jìn)行修改以并入任何其它權(quán)利要求的任何特征，雖然原始權(quán)利要求并非以該方式表述。本 發(fā)明的前述和其它方面將在下述的說明書中詳細(xì)解釋。
[0076] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本公開將會(huì)了解的，本發(fā)明的實(shí)施方案可以包括方法、系 統(tǒng)、裝置和/或計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品或其組合。
[0077] 附圖簡(jiǎn)沭 圖IA是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，顯示基于空腹葡萄糖水平（mg/dl)和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù) 的第一和第四四分位數(shù)（分別為Q1、Q4)的發(fā)展為T2DM的5年轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)的圖。表中的數(shù)據(jù) 代表5年期間轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病的六個(gè)葡萄糖亞組的第一和第四四分位數(shù)中的主體的百分 比。
[0078] 圖IB是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，顯示基于MESA的向糖尿病的糖尿病轉(zhuǎn)變率（%) 的圖，所述MESA具有處于不同葡萄糖范圍的較高和較低DRI得分。
[0079] 圖2A是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，不同脂蛋白亞類群體和示例性尺寸分組的示意 圖。
[0080] 圖2B是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，不同脂蛋白亞類群體的示意圖，其提供了正的和 負(fù)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性，例如那些用于評(píng)估胰島素抗性和CHD風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性。
[0081] 圖2C是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，HDL亞類H1-H26的表，其中對(duì)亞群進(jìn)行分組以優(yōu) 化中等風(fēng)險(xiǎn)患者（具有商水平和低水平之間的匍萄糖的患者）與T2DM的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性。
[0082] 圖3A顯示了被分組為4個(gè)空腹葡萄糖類別的MESA研究參與者的糖尿病轉(zhuǎn)變率 (%)。MEA研究人群中的4985名個(gè)體中的411名主體在6年的隨訪期中轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿?。?線將研究人群劃分為那些具有前驅(qū)糖尿?。ㄓ煽崭寡撬?gt;100 mg/dL定義）的，和那些 具有正常葡萄糖（< 100 mg/dL)的。
[0083] 圖3B顯示了被分組為3個(gè)空腹葡萄糖類別的MESA研究參與者的糖尿病轉(zhuǎn)變率 (%)。MEA研究人群中的4985名個(gè)體中的411名主體在6年的隨訪期中轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿?。?據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案，虛線將研究人群劃分為那些具有低風(fēng)險(xiǎn)葡萄糖（〈90 mg/dL)的、中等風(fēng) 險(xiǎn)葡萄糖（90-110 mg/dL)的和高風(fēng)險(xiǎn)葡萄糖（>110 mg/dL)的。
[0084] 圖4A是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，顯示在4個(gè)葡萄糖亞組的每一個(gè)中，具有高（第 五五分位數(shù)）和低（第一五分位數(shù)）DRI得分的MESA主體的糖尿病轉(zhuǎn)變率（%)的圖，其來 自于這樣的研究，其中4985名全部的MESA參與者中的411名在6年的隨訪期中轉(zhuǎn)變?yōu)樘?尿病。
[0085] 圖4B是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，顯示在4個(gè)葡萄糖亞組的每一個(gè)中，具有高（最 高十分位數(shù)）和低（最低十分位數(shù)）DRI得分的MESA主體的糖尿病轉(zhuǎn)變率（%)的圖，數(shù)據(jù) 來自于這樣的研究，其中4985名全部的MESA參與者中的411名在6年的隨訪期中轉(zhuǎn)變?yōu)?糖尿病。
[0086] 圖5是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，說明26HDL亞群的9個(gè)不同尺寸的分組或亞群糖 尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的圖，其中三個(gè)方框是選定HDL亞類的進(jìn)一步分組。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方 案，邏輯回歸模型的X 2值表明在4968名MESA參與者中在6年隨訪期間在MESA研究人群 中確定的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的優(yōu)勢(shì)和標(biāo)志（strengths and signs),其中有411名被診斷為糖尿病 發(fā)病病例（在同一個(gè)邏輯回歸模型中包括了所有9個(gè)亞群，根據(jù)年齡、性別、種族和葡萄糖 進(jìn)行調(diào)整）。
[0087] 圖6是DRI預(yù)測(cè)模型參數(shù)的表，其具有對(duì)中等風(fēng)險(xiǎn)葡萄糖亞組（例如FPG在90-110 mg/dL之間）的相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)量結(jié)果，如本發(fā)明的實(shí)施方案所預(yù)期的。
[0088] 圖7是顯示對(duì)MESA(4968名參與者中的411名在6年期間轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿。┲刑悄?病發(fā)病的增量預(yù)測(cè)的圖，其是由年齡、性別、種族和葡萄糖水平給出的預(yù)測(cè)之外的預(yù)測(cè)，通 過LR X 2統(tǒng)計(jì)進(jìn)行量化，對(duì)于4個(gè)不同的邏輯回歸模型，其包括，除了年齡、性別、種族和葡 萄糖水平以外，下面每一個(gè)數(shù)據(jù)條列出的變量。
[0089] 圖8是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，可用于評(píng)估發(fā)展為T2DM風(fēng)險(xiǎn)的示例性操作的流程 圖。
[0090] 圖9是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的NMR譜，其顯示血漿NMR譜（來自糖基化急性期蛋 白的N-乙?；谆盘?hào)）中的分別與定義的NMR標(biāo)志物，GlycA和GlycB相關(guān)聯(lián)的炎性標(biāo) 志物。
[0091] 圖IOA是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，使用四個(gè)纈氨酸（四重）信號(hào)計(jì)算纈氨酸的NMR 測(cè)量結(jié)果的擬合函數(shù)/去卷積模型的實(shí)例。
[0092] 圖IOB是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，含有來自脂蛋白和支鏈氨基酸的甲基信號(hào)的血 漿NMR譜的放大圖。
[0093] 圖IOC顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的含有來自脂蛋白和支鏈氨基酸的甲基信號(hào)的 全NMR譜，其放大圖顯示來自所注明代謝物的信號(hào)的位置。
[0094] 圖IlA是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，顯示在幾個(gè)位置為多重譜線的葡萄糖信號(hào)的 NMR 譜。
[0095] 圖IlB是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，含有葡萄糖峰的血漿質(zhì)子NMR譜的區(qū)域。
[0096] 圖12A和12B是N-乙?；腔鞍椎奶妓衔锊糠值幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的示意圖，顯 示有CH3基團(tuán)，其產(chǎn)生GlycA NMR信號(hào)。
[0097] 圖13A和13B是N-乙酰基神經(jīng)氨酸修飾的糖蛋白的碳水化合物部分的化學(xué)結(jié)構(gòu) 的示意圖，顯示有CH3基團(tuán)，其產(chǎn)生GlycB NMR信號(hào)。
[0098] 圖14A是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，顯示血漿NMR譜放大部分的圖，其含有來自血漿 脂蛋白的信號(hào)包絡(luò)（signal envelope)和基礎(chǔ)的GlycA和GlycB信號(hào)。
[0099] 圖14B和14C是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，圖14A中顯示的NMR譜區(qū)域的圖，其說明 用于產(chǎn)生NMR信號(hào)以測(cè)量GlycA和GlycB的去卷積模型，。
[0100] 圖14D是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，GlycA/B去卷積模型中不同分量的表。
[0101] 圖14E是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的NMR譜，其顯示在樣品中以典型的正常（低）濃 度存在的代謝物A。
[0102] 圖14F是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的NMR譜，其顯示在樣品中以升高的（高）濃度存 在的代謝物A。
[0103] 圖15A-1?是GlycA NMR譜區(qū)域的圖，其說明對(duì)于具有高TG(甘油三酯）的樣品， 來自脂蛋白信號(hào)（特別是來自VLDL/Chylos)的譜重疊。
[0104] 圖16A是GlycA濃度的不同測(cè)量結(jié)果的表，其取決于去卷積（例如擬合）模型中 使用的蛋白質(zhì)分量。
[0105] 圖16B-16D說明根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，使用具有不同蛋白分量（圖16A中的表 中的#1_#3)的去卷積模型對(duì)同一個(gè)血漿樣品的GlycA和GlycB "擬合"（去卷積）。
[0106] 圖17是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，用于產(chǎn)生有關(guān)GlycA和GlycB信號(hào)面積向糖蛋白 N-乙?；谆鶊F(tuán)濃度的換算系數(shù)的N-乙酰葡糖胺的10 mmol/L參考樣品的去卷積的示 意性屏幕截圖。
[0107] 圖18A是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，NMR纈氨酸測(cè)試方案的流程圖。
[0108] 圖18B是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，可在獲得生物樣品的NMR信號(hào)之前使用的示例 性預(yù)分析處理的流程圖。
[0109] 圖18C是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，可用于使用NMR評(píng)價(jià)纈氨酸的操作的流程圖。
[0110] 圖19是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，預(yù)期的hs-CRP和NMR-測(cè)量結(jié)果的GlycA和 NMR-測(cè)量結(jié)果的纈氨酸水平與MESA (n=5680)中各種疾病結(jié)果的相關(guān)性的圖表。
[0111] 圖20是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，NMR測(cè)量結(jié)果的GlycA四分位數(shù)（以"NMR信號(hào) 面積單位"表示）的MESA主體的特征的圖表。
[0112] 圖21是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，使用DRI風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)模組和/或電路來分析患者的 可預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)的示意圖。
[0113] 圖22是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的NMR譜學(xué)儀器的示意圖。
[0114] 圖23是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的示意圖。
[0115] 圖24是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，可用于評(píng)估未來發(fā)展為T2DM和/或具有前驅(qū)糖 尿病風(fēng)險(xiǎn)的示例性操作的流程圖。
[0116] 圖25A是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的患者報(bào)告的實(shí)例，其包括GlycA測(cè)量結(jié)果和/或 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。
[0117] 圖25B是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的患者報(bào)告的另一個(gè)實(shí)例，其具有從低到高的連續(xù) 風(fēng)險(xiǎn)的可視化（典型地是彩色編碼的）圖形摘要信息。
[0118] 圖26是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，DRI相對(duì)于時(shí)間的圖的預(yù)測(cè)實(shí)例，其可用于監(jiān)測(cè) 變化以評(píng)價(jià)患者的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)、狀態(tài)的變化、和/或治療的臨床效果或者甚至用于臨床試驗(yàn) 或者用于反對(duì)預(yù)定的治療等等。
[0119] 圖27A和27B是圖示的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)％相對(duì)于FPG水平和DRI得分和風(fēng)險(xiǎn)途徑的患 者/臨床報(bào)告。圖27A顯示#1患者的得分，而圖27B顯示#1患者得分與具有相同F(xiàn)PG的 較低風(fēng)險(xiǎn)患者（第2號(hào)患者）的比較。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，雖然每一個(gè)患者具有相同 的FPG，但他們具有由對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)的DRI得分鑒別的不同的代謝問題。
[0120] 圖28A- 28C是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，圖示的糖尿病轉(zhuǎn)變率（%)相對(duì)于FPG水平 和DRI得分（高DRI、Q4和低DRI、Q1)的患者/臨床報(bào)告。圖28A是4年轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉?風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)告。圖28B是5年轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)，且圖28C是6年轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)。
[0121] 圖29是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，圖示的對(duì)于6年（高線）和2年轉(zhuǎn)變期來說，糖 尿病轉(zhuǎn)變的Q4/Q1相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（1-8)相對(duì)于FPG水平和DRI得分的患者/臨床報(bào)告。
[0122] 圖30是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，圖示的對(duì)數(shù)尺度的5年轉(zhuǎn)變的患者/臨床報(bào)告， 其中包括糖尿病轉(zhuǎn)變率（%)相對(duì)于FPG水平，和從綠色、黃色、粉色/橙色到紅色編碼的DRI 得分（高DRI、Q4和低DRI、Ql)顏色，和與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的文字圖例，為非常高、高、中等和低。
[0123] 圖31是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，圖示的5年轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉幕颊?臨床報(bào)告，具 有糖尿病轉(zhuǎn)變率（%)相對(duì)于FPG水平，和從綠色、黃色、粉色/橙色到紅色編碼的DRI得分 (高DRI、Q4和低DRI、Ql)顏色，和與風(fēng)險(xiǎn)文字相關(guān)的圖例，為非常高、高、中等和低。
[0124] 圖32是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，顯示IRAS數(shù)據(jù)集、MESA數(shù)據(jù)集、和IRAS數(shù)據(jù)集 (使用來自MESA的葡萄糖亞組）中DRI效能的數(shù)據(jù)表。
[0125] 圖33顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的，與圖32為相同的數(shù)據(jù)集標(biāo)準(zhǔn)下的DRI (w/o葡 萄糖）效能。
[0126] 本發(fā)明的前述和其它目的和方面在下文的描述中詳細(xì)說明。
[0127] 本發(fā)明具體實(shí)施方案的詳細(xì)描沭 現(xiàn)在參考所附的附圖在下文中對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更充分描述，附圖中顯示了本發(fā)明的實(shí)施 方案。但是，本發(fā)明可以以多種不同的方式實(shí)施，而不應(yīng)當(dāng)被解釋為限制于本文所述的實(shí)施 方案；而且，提供這些實(shí)施方案是為了使本公開充分和完整，并向本領(lǐng)域技術(shù)人員充分表達(dá) 本發(fā)明的范圍。
[0128] 在全文中，同類數(shù)指同類要素。在圖中，為清楚起見，特定線的寬度、層、部件、要素 或特征可能被放大。虛線說明是任選的特征或操作，除非另有說明。
[0129] 本文使用的術(shù)語僅是為了描述特定實(shí)施方案的目的，不是意圖限制本發(fā)明。如本 文所使用的，單數(shù)形式"一（a)"、"一（an)"和"這（the)"也包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另外 明確指出。進(jìn)一步應(yīng)當(dāng)理解術(shù)語"包含（comprises) "和/或"包含（comprising) "，當(dāng)在本 說明書中使用時(shí)，表示存在所述特征、整數(shù)、步驟、操作、要素、和/或部件，但不排除存在或 增加一個(gè)或多個(gè)其它特征、整數(shù)、步驟、操作、要素、部件和/或其組合。如本文所使用的，術(shù) 語"和/或"包括一個(gè)或多個(gè)相關(guān)的所列項(xiàng)目的任意和所有組合。如本文所使用的，短語例 如"在X和Y之間"和"在大約X和Y之間"應(yīng)當(dāng)理解為包括X和Y。如本文所使用的，短語 例如"在大約X和Y之間"的意思是"在大約X和大約Y之間"。如本文所使用的，短語例如 "從大約X到Y(jié)"的意思是"從大約X到大約Y"。
[0130] 除非另有定義，本文使用的所有術(shù)語（包括技術(shù)和科學(xué)術(shù)語）與本發(fā)明所屬領(lǐng)域 普通技術(shù)人員的通常理解具有相同的含義。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解術(shù)語，例如那些在常用的字典 中定義的，應(yīng)當(dāng)被理解為具有與它們?cè)谡f明書和相關(guān)領(lǐng)域的背景中的含義一致的含義，而 不應(yīng)當(dāng)以理想化的或過分正式的意義去理解，除非在本文中明確如此定義。為了簡(jiǎn)潔和/ 或清楚，可不對(duì)熟知的功能或結(jié)構(gòu)進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0131] 應(yīng)當(dāng)理解，雖然在本文中可以使用術(shù)語第一、第二等來描述不同要素、部件、區(qū)域、 層和/或部分，這些要素、部件、區(qū)域、層和/或部分不應(yīng)當(dāng)受到這些術(shù)語限制。這些術(shù)語僅 用于區(qū)分一個(gè)要素、部件、區(qū)域、層或部分與另一個(gè)區(qū)域、層或部分。因此下面所討論的第一 要素、部件、區(qū)域、層或部分可以叫做第二要素、部件、區(qū)域、層或部分，而不背離本發(fā)明的教 導(dǎo)。操作（或步驟）的順序不限于權(quán)利要求中或圖中顯示的順序，除非另外特別指出。
[0132] 術(shù)語"以編程方式"的意思是使用計(jì)算機(jī)程序和/或軟件、處理器或ASIC指示的操 作來進(jìn)行。術(shù)語"電子"和其衍生詞指使用具有電子電路和/或模組的裝置，而不是通過精 神步驟(mental steps)進(jìn)行的自動(dòng)化或半自動(dòng)化操作，其典型地是指以編程方式進(jìn)行的操 作。術(shù)語"自動(dòng)化（automated)"和"自動(dòng)的（automatic)"指以可以最少的或無人力的勞 動(dòng)或輸入的方式進(jìn)行操作。術(shù)語"半自動(dòng)化"指允許操作者進(jìn)行一些輸入和激活，但是計(jì)算 和信號(hào)采集以及離子分量濃度的計(jì)算以電子方式，典型地以編程方式進(jìn)行，無需人工輸入。
[0133] 術(shù)語"大約"指+/_特定的值或數(shù)字的10% (平均值或均值）。
[0134] 術(shù)語"前驅(qū)糖尿病"指患者或主體的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，而不是疾病狀態(tài)。因此，術(shù)語"前 驅(qū)糖尿病"指還未被診斷為2型糖尿病的人，并且如美國糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association)目前所定義的，與具有100和125 mg/dL之間的空腹血楽葡萄糖水平， 140-199 (mg/dL)之間的口服葡萄糖耐量測(cè)試水平或下述表1中所示的5. 7至6. 4之間的 AlC百分比（對(duì)于每一個(gè)類型的測(cè)試，水平越高，2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)越高）的個(gè)體相關(guān)聯(lián)。
[0135] 表1 :糖尿病和前驅(qū)糖尿病的血液測(cè)試水平
【權(quán)利要求】
1. 一種評(píng)價(jià)患者發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的方法，包括： 使用至少一個(gè)定義的發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，以編程方式計(jì)算主體的糖尿 病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，所述模型包括得自主體的至少一個(gè)體外生物樣品的至少一種脂蛋白分量的測(cè) 量結(jié)果和至少一種（i) GlycA或GlycB或（ii)至少一種支鏈氨基酸的測(cè)量結(jié)果。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中一個(gè)或多個(gè)至少一種脂蛋白分量構(gòu)成至少一個(gè)相互作用參 數(shù)的分子、分母或乘數(shù)。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中定義的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型包含GlycA，其中至少一種脂蛋白分量 包含通過GlycA測(cè)量結(jié)果乘以高密度脂蛋白（HDL)顆粒的定義亞群濃度定義的相互作用參 數(shù)。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中定義的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型的至少一種脂蛋白分量包含GlycA測(cè) 量結(jié)果乘以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的第一相互作用參數(shù)，和HDL尺寸乘 以定義的HDL亞群濃度的第二相互作用參數(shù)，其中HDL亞群僅包括直徑在大約8. 3 nm(平 均）至大約10. O nm(平均）之間的中等HDL顆粒亞類。
5. 權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括以編程方式定義至少兩個(gè)不同的發(fā)展為2型糖尿病 的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，所述至少兩個(gè)不同的數(shù)學(xué)模型包括一個(gè)用于正在進(jìn)行他汀治療的主體的 包括至少一個(gè)對(duì)他汀不敏感的脂蛋白分量的模型，和一個(gè)用于未進(jìn)行他汀治療的主體的模 型。
6. 權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括以編程方式定義至少兩個(gè)不同的發(fā)展為2型糖尿病 的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，其中至少之一用于編程計(jì)算，所述至少兩個(gè)不同的數(shù)學(xué)模型具有不同的 脂蛋白分量，包括一種用于空腹生物樣品的分量和一種用于非空腹生物樣品的分量。
7. 權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括編程方式產(chǎn)生報(bào)告，所述報(bào)告具有在未來進(jìn)展為2型 糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于葡萄糖水平范圍的圖，其具有與計(jì)算的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)相關(guān)的較高和 較低風(fēng)險(xiǎn)值的可視指示，以便于鑒別或了解對(duì)于特定葡萄糖水平的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是定義得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，所述方法 進(jìn)一步包括與電子裝置的顯示器連通的電子分析電路，配置所述裝置以允許用戶輸入下列 的一個(gè)或多個(gè)：（i)葡萄糖值，（ii)葡萄糖值和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分，或（iii)糖尿病風(fēng)險(xiǎn) 指數(shù)得分，且其中當(dāng)所述葡萄糖值處于與空腹血漿葡萄糖水平在90-110 mg/dL之間，AlC % 水平在5. 7-6. 4之間或口服葡萄糖耐量水平在140-199 mg/dL之間時(shí)相關(guān)聯(lián)的中等風(fēng)險(xiǎn)范 圍時(shí)，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分對(duì)具有相同葡萄糖值的患者的未來發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行 分級(jí)。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中至少一個(gè)定義的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型包括GlycA和纈氨酸和至少 一個(gè)包含高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的相互作用參數(shù)的NMR衍生的測(cè)量結(jié)果。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是在定義得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，所述得 分與人群基準(zhǔn)的第九或第十十分位數(shù)、第四四分位數(shù)（4Q)或第五五分位數(shù)（5Q)相關(guān)聯(lián)，反 映相對(duì)于第一四分位數(shù)或第一五分位數(shù)（IQ)的增加的或高的發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。
11. 權(quán)利要求1的方法，其中糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是在定義的得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，獨(dú)立 于主體的葡萄糖測(cè)量結(jié)果而獲得，所述方法進(jìn)一步包括當(dāng)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)得分處于得分范圍的 高端和/或當(dāng)?shù)梅峙c人群基準(zhǔn)的第十十分位數(shù)、第四四分位數(shù)（4Q)或第五五分位數(shù)（5Q) 相關(guān)聯(lián)時(shí)，鑒別具有最高的增加的發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的相應(yīng)主體。
12. 權(quán)利要求1的方法，其中糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是在定義的得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，或以 人群基準(zhǔn)的十分位數(shù)、四分位數(shù)或五分位數(shù)提供，所述方法進(jìn)一步包括評(píng)價(jià)相應(yīng)主體的葡 萄糖水平，其中當(dāng)空腹葡萄糖水平在90-110 mg/dL之間、AlC %水平在5. 7-6. 4之間或口 服葡萄糖耐量水平在140-199 mg/dL之間時(shí)，并且當(dāng)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分在與得分范圍的 高端相關(guān)聯(lián)的人群基準(zhǔn)的第四四分位數(shù)（4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)中時(shí)，主 體具有增加的發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是在定義的得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，所 述得分與人群基準(zhǔn)的第四四分位數(shù)（4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)相關(guān)，反映 增加的或高的發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，且其中當(dāng)所述葡萄糖值在當(dāng)空腹血漿葡萄糖水平在 90-110 mg/dL之間，AlC %水平在5. 7-6. 4之間或口服葡萄糖耐量水平在140-199 mg/dL 之間時(shí)與之相關(guān)聯(lián)的中等風(fēng)險(xiǎn)范圍內(nèi)時(shí)，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分對(duì)具有相同葡萄糖值的患者 的未來發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。
14. 權(quán)利要求1的方法，其中定義的數(shù)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)模型僅包括各個(gè)主體的至少一個(gè)體外血 漿或血清生物樣品的NMR衍生的測(cè)量結(jié)果。
15. 權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括，在編程計(jì)算之前， 將主體的體外生物樣品置于NMR譜儀中； 獲得所述生物樣品的至少一個(gè)NMR譜； 對(duì)所獲得的至少一個(gè)NMR譜進(jìn)行去卷積；以及 基于去卷積的至少一個(gè)NMR譜計(jì)算GlycA和多個(gè)選定脂蛋白亞類的NMR衍生的測(cè)量結(jié) 果。
16. 權(quán)利要求15的方法，進(jìn)一步包括計(jì)算作為支鏈氨基酸之一或僅有的支鏈氨基酸的 纈氨酸測(cè)量結(jié)果。
17. 權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型包括選定的脂蛋白分量，其 包括至少下述之二：（i)定義的中等尺寸高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度，其具有直徑 在8.3 nm(平均）至大約10.0 nm(平均）之間的HDL顆粒亞類；（ii)相互作用參數(shù)定義 的HDL尺寸乘以中等定義的HDL亞群濃度；（iii)通過中等HDL亞群濃度乘以GlycA定義 的相互作用參數(shù)；（iv)脂蛋白胰島素抗性指數(shù)；(V)大VLDL亞類顆粒數(shù)量；(vi)中等VLDL 亞類顆粒數(shù)量；（vii)總HDL亞類顆粒數(shù)量；（viii)中等HDL亞類顆粒數(shù)量；和（ix) VLDL 顆粒尺寸。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中選定的脂蛋白分量包括所列脂蛋白分量的（i)-(iv)。
19. 權(quán)利要求1的方法，其中至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型的至少一種脂蛋白分量的至少 之一包括下列的一種或多種=VLDL亞類顆粒尺寸（vsz3)、中等HDL-P對(duì)總HDL-P的比值 (HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對(duì)大VLDL-P和中等VLDL-P的總和的比值。
20. 權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種脂蛋白分量包含至少一個(gè)相互作用參數(shù)，其 包括高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度作為比值的乘數(shù)或分子或分母。
21. 權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括，在編程計(jì)算之前：以電子方式獲得主體的生物樣 品的GlycA擬合區(qū)域的復(fù)合NMR譜，其中GlycA擬合區(qū)域從1.845 ppm延伸至2. 080 ppm, 并且其中GlycA峰區(qū)域的中心位于2. 00 ppm ; 使用定義的去卷積模型和與至少GlycA峰區(qū)域相關(guān)聯(lián)的曲線擬合函數(shù)對(duì)復(fù)合NMR譜以 電子方式進(jìn)行去卷積，所述定義的去卷積模型具有高密度脂蛋白（HDL)分量、低密度脂蛋 白（LDL)分量、VLDL(極低密度脂蛋白）/乳糜微粒分量；以及 使用曲線擬合函數(shù)以編程方式產(chǎn)生GlycA的測(cè)量結(jié)果。
22. 權(quán)利要求21的方法，進(jìn)一步包括在糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的編程計(jì)算之前，以電子方式 對(duì)GlycA測(cè)量結(jié)果應(yīng)用換算系數(shù)以提供以Mfflol/L為單位的測(cè)量結(jié)果。
23. 權(quán)利要求21的方法，其中曲線擬合函數(shù)是重疊曲線擬合函數(shù)，且其中通過將定義 數(shù)量的曲線擬合函數(shù)加和來產(chǎn)生GlycA的測(cè)量結(jié)果，并且其中去卷積模型進(jìn)一步包含密度 大于1.21 g/L的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)信號(hào)分量。
24. 權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括，在編程計(jì)算之前： 以電子方式獲得主體的生物樣品的支鏈氨基酸擬合區(qū)域的NMR譜； 以電子方式鑒別纈氨酸信號(hào)為位于生物樣品中定義稀釋劑的參考峰的上游或下游； 使用定義的去卷積模型對(duì)復(fù)合NMR譜以電子方式進(jìn)行去卷積； 在獲得步驟期間評(píng)價(jià)參考峰的線寬； 使用去卷積的NMR譜對(duì)纈氨酸以電子方式進(jìn)行定量；以及 使用基于與用于獲得NMR譜的NMR譜儀的勻場(chǎng)狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的參考峰線寬的調(diào)整系數(shù)以 電子方式校正對(duì)纈氨酸的定量。
25. 權(quán)利要求1的方法，其中至少一個(gè)定義的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型包括多個(gè)不同的定義的模 型，包括一個(gè)包括對(duì)他汀治療不敏感的脂蛋白分量的模型，一個(gè)包括對(duì)他汀治療敏感的脂 蛋白分量的模型，一個(gè)用于空腹生物樣品的模型和一個(gè)用于非空腹生物樣品的模型。
26. 被配置以確定患者是否具有發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)和/或患者是否具有前驅(qū)糖尿 病的電路，包括： 至少一個(gè)處理器，所述處理器被配置以基于至少一個(gè)趨同為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模 型以電子方式計(jì)算糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，所述數(shù)學(xué)模型考慮來自主體的至少一個(gè)體外生物樣品 的至少一種脂蛋白分量的測(cè)量結(jié)果，和（i)至少一種支鏈氨基酸或GlycA或者（ii)至少一 種支鏈氨基酸和GlycA的測(cè)量結(jié)果。
27. 權(quán)利要求26的電路，其中糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是定義得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，并且其 中所述電路與電子分析電路連通或者與電子分析電路一起配置，所述電子分析電路與遠(yuǎn)程 電子裝置的各個(gè)顯示器連通，配置所述遠(yuǎn)程電子裝置以允許用戶輸入（i)葡萄糖值，（ii) 葡萄糖值和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分，或（iii)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分，且其中當(dāng)所述葡萄糖值 處于與當(dāng)空腹血漿葡萄糖水平在90-110 mg/dL之間，AlC %水平在5. 7-6. 4之間或口服 葡萄糖耐量水平在140-199 mg/dL之間時(shí)相關(guān)聯(lián)的中等風(fēng)險(xiǎn)范圍內(nèi)時(shí)，配置所述電路以使 用患者的相應(yīng)葡萄糖值和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分對(duì)具有相同葡萄糖值的患者的未來發(fā)展為2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。
28. 權(quán)利要求26的電路，其中至少一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型包括GlycA的測(cè)量結(jié)果以及纈氨 酸的NMR測(cè)量結(jié)果，其中纈氨酸作為至少一種支鏈氨基酸，且其中至少一種脂蛋白分量包 括至少一個(gè)相互作用參數(shù)，所述相互作用參數(shù)包含高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度。
29. 權(quán)利要求26的電路，其中定義的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型包含GlycA，且其中至少一個(gè)脂蛋白 分量包含GlycA測(cè)量結(jié)果乘以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的相互作用參數(shù)。
30. 權(quán)利要求26的電路，其中定義的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型的至少一種脂蛋白分量包含GlycA 測(cè)量結(jié)果乘以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的第一相互作用參數(shù)，和HDL尺寸 乘以定義的HDL亞群濃度的第二相互作用參數(shù)。
31. 權(quán)利要求29或30的電路，其中定義的HDL亞群僅包括直徑在8.3 nm(平均）至大 約10. 0 nm(平均）之間的中等HDL顆粒亞類。
32. 權(quán)利要求26的電路，其中配置所述至少一個(gè)處理器以定義至少兩個(gè)不同的發(fā)展為 2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，所述至少兩個(gè)不同的數(shù)學(xué)模型包括一個(gè)用于正在進(jìn)行他汀治 療的主體的包括對(duì)他汀不敏感的脂蛋白分量的第一模型，和一個(gè)用于未進(jìn)行他汀治療的主 體的第二模型，其中所述第二模型包括至少一些與第一模型不同的脂蛋白分量，且其中配 置所述電路以鑒別主體和/或生物樣品特征，以選擇合適的第一或第二風(fēng)險(xiǎn)模型，用于計(jì) 算糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分。
33. 權(quán)利要求26的電路，其中配置至少一個(gè)處理器以定義至少兩個(gè)具有不同的脂蛋白 分量的不同的發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，所述至少兩個(gè)不同的數(shù)學(xué)模型包括一個(gè)用 于空腹生物樣品的模型，和一個(gè)用于非空腹生物樣品的模型，且其中所述電路鑒別主體和/ 或生物樣品特征，以選擇合適的用于計(jì)算糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分的數(shù)學(xué)模型。
34. 權(quán)利要求26的電路，其中配置至少一個(gè)處理器以產(chǎn)生作為定義范圍內(nèi)的數(shù)值得分 的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，其中處于尺度高端的得分代表增加的風(fēng)險(xiǎn)，且其中配置至少一個(gè)處理 器以產(chǎn)生報(bào)告，所述報(bào)告具有在未來進(jìn)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于葡萄糖水平的范圍和與 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)比較尺度的圖。
35. 權(quán)利要求34的電路，其中所述圖包括基于定義人群的，至少與DRI得分的第一四 分位數(shù)、第一五分位數(shù)或第一十分位數(shù)相關(guān)聯(lián)的相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)的DRI得分，和與DRI得分的第 四四分位數(shù)、第五五分位數(shù)或第十十分位數(shù)相關(guān)聯(lián)的高風(fēng)險(xiǎn)DRI得分的可視化參考，由此 允許易于鑒別或了解風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。
36. 權(quán)利要求26的電路，其中配置至少一個(gè)處理器以評(píng)價(jià)主體的血糖測(cè)量結(jié)果，其中 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分是在定義的得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，所述得分與人群基準(zhǔn)的第四四分 位數(shù)（4Q)、第五四分位數(shù)（5Q)或第十十分位數(shù)相關(guān)聯(lián)，反映出增加的和/或高的發(fā)展為2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，且其中配置至少一個(gè)處理器以產(chǎn)生報(bào)告，所述報(bào)告可以對(duì)具有相同葡萄糖 測(cè)量結(jié)果和不同糖尿病風(fēng)險(xiǎn)得分的主體中的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。
37. 權(quán)利要求26的電路，其中至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型包括選定的脂蛋白分量，其包 括至少下述之二：（i)定義的中等尺寸高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度，其具有直徑在 8.3 nm(平均）至大約10.0 nm(平均）之間的HDL顆粒亞類；（ii)相互作用參數(shù)定義的 HDL尺寸乘以中等定義的HDL亞群濃度；（iii)通過中等HDL亞群濃度乘以GlycA定義的 相互作用參數(shù)；（iv)脂蛋白胰島素抗性指數(shù)；(V)大VLDL亞類顆粒數(shù)量；(vi)中等VLDL亞 類顆粒數(shù)量；（vii)總HDL亞類顆粒數(shù)量；(viii)中等HDL亞類顆粒數(shù)量；和（ix) VLDL顆 粒尺寸。
38. 權(quán)利要求37的電路，其中數(shù)學(xué)模型包括所列脂蛋白分量的所有分量（i)-(iv)。
39. 權(quán)利要求37的電路，其中數(shù)學(xué)模型的脂蛋白分量之一是中等HDL-P對(duì)總HDL-P的 比值。
40. 權(quán)利要求26的電路，其中所述至少一個(gè)數(shù)學(xué)模型包括多種脂蛋白分量，包括VLDL 亞類顆粒尺寸（vsz3)、中等HDL-P對(duì)總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸 對(duì)大VLDL-P和中等VLDL-P的總和的比值。
41. 一種用于評(píng)價(jià)體外患者生物樣品的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品包括： 永久性計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其具有存儲(chǔ)在介質(zhì)中的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼，所述計(jì)算 機(jī)可讀程序代碼包含： 提供至少一個(gè)在未來進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼，其中 至少一個(gè)進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型包括多種分量，包括至少一種脂蛋白分量，至 少一種炎性生物標(biāo)志物和至少一種支鏈氨基酸；以及 基于至少一個(gè)發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型計(jì)算與患者的生物樣品相關(guān)聯(lián)的糖 尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼。
42. 權(quán)利要求41的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中提供至少一個(gè)數(shù)學(xué)模型的計(jì)算機(jī)可讀程序代 碼包括作為炎性標(biāo)志物的GlycA以及作為至少一種支鏈氨基酸的纈氨酸的NMR衍生的測(cè)量 結(jié)果的模型分量。
43. 權(quán)利要求41的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中至少一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型包括作為至少一種炎 性標(biāo)志物的GlycA、作為至少一種支鏈氨基酸的纈氨酸以及作為至少一種脂蛋白分量的一 種或多種的至少一個(gè)相互作用參數(shù)的NMR衍生的測(cè)量結(jié)果，其中至少一個(gè)相互作用參數(shù)包 含高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度。
44. 權(quán)利要求41的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中定義的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型包含GlycA作為炎性 生物標(biāo)志物，且其中至少一種脂蛋白分量包括GlycA測(cè)量結(jié)果乘以定義的高密度脂蛋白 (HDL)顆粒亞群濃度的相互作用參數(shù)。
45. 權(quán)利要求41的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中至少一種脂蛋白分量包括GlycA測(cè)量結(jié)果乘 以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的相互作用參數(shù)，和HDL尺寸乘以定義的HDL 亞群濃度的第二相互作用參數(shù)。
46. 權(quán)利要求44或45的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中定義的HDL亞群僅包括直徑在8. 3 nm(平均）至大約10. O nm(平均）之間的中等HDL顆粒亞類。
47. 權(quán)利要求41的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包含被配置以評(píng)價(jià)患者的葡萄糖測(cè)量結(jié)果 的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼，其中所述計(jì)算機(jī)可讀程序代碼將糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)計(jì)算為在定義的 得分范圍內(nèi)的數(shù)值得分，所述得分與人群基準(zhǔn)的第四四分位數(shù)（4Q)、第五五分位數(shù)（5Q)或 第十十分位數(shù)相關(guān)聯(lián)，反映增加的或高的發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。
48. 權(quán)利要求47的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品進(jìn)一步包括計(jì)算機(jī)可讀 程序代碼，所述計(jì)算機(jī)可讀程序代碼被配置為當(dāng)：（i)空腹血糖水平在90-110 mg/dL之間 或者當(dāng)AlC %水平在5. 7-6. 4之間或者當(dāng)口服葡萄糖耐量水平在140-199 mg/dL之間并且 (ii)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)得分在4Q、5Q或第十十分位數(shù)范圍內(nèi)時(shí)，鑒別具有增加的發(fā)展為2型糖尿 病風(fēng)險(xiǎn)的相應(yīng)患者。
49. 權(quán)利要求41的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型包括選定的脂蛋白 分量，其包括至少下述之二：（i)定義的中等尺寸高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度，其 具有直徑在8. 3 nm(平均）至大約10. 0 nm(平均）之間的HDL顆粒亞類；（ii)相互作用 參數(shù)定義的HDL尺寸乘以中等定義的HDL亞群的濃度；（iii)通過中等HDL亞群濃度乘以 GlycA定義的相互作用參數(shù)；（iv)脂蛋白胰島素抗性指數(shù)；(V)大VLDL亞類顆粒數(shù)量；(vi) 中等VLDL亞類顆粒數(shù)量；（vii)總HDL亞類顆粒數(shù)量；（viii)中等HDL亞類顆粒數(shù)量；和 (ix) VLDL顆粒尺寸。
50. 權(quán)利要求49的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中所述數(shù)學(xué)模型包括所列脂蛋白分量的分量 Q)-(iv)。
51. 權(quán)利要求41的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中所述數(shù)學(xué)模型包括中等HDL-P對(duì)總HDL-P的 比值。
52. 權(quán)利要求41的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中所述至少一個(gè)數(shù)學(xué)模型包括多種脂蛋白分 量，包括VLDL亞類顆粒尺寸（vsz3)、中等HDL-P對(duì)總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA 和VLDL尺寸對(duì)大VLDL-P和中等VLDL-P的總和的比值。
53. 權(quán)利要求41的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，進(jìn)一步包含： 鑒別并對(duì)主體的血清或血漿樣品的復(fù)合NMR譜的纈氨酸擬合區(qū)域進(jìn)行去卷積，并產(chǎn)生 計(jì)算的纈氨酸測(cè)量結(jié)果的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼；以及 對(duì)復(fù)合NMR譜的GlycA擬合區(qū)域進(jìn)行去卷積的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼，其中所述對(duì)復(fù)合 NMR譜進(jìn)行去卷積的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼使用具有（i)高密度脂蛋白（HDL)分量，（ii)低 密度脂蛋白（LDL)分量，（iii)VLDL(極低密度脂蛋白）/乳糜微粒分量，（iv)另一種定義的 蛋白質(zhì)信號(hào)分量和（V)應(yīng)用于至少一個(gè)GlycA峰區(qū)域的曲線擬合函數(shù)的定義的GlycA去卷 積模型，并產(chǎn)生計(jì)算的GlycA測(cè)量結(jié)果。
54. 系統(tǒng)，包含： 用于獲得體外生物樣品的至少一個(gè)NMR譜的NMR譜儀；和 至少一個(gè)與NMR譜儀連通的處理器，配置至少一個(gè)處理器以基于至少一個(gè)定義的趨同 為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，使用所獲得的至少一個(gè)NMR譜確定各個(gè)生物樣品的糖尿病風(fēng) 險(xiǎn)指數(shù)，所述數(shù)學(xué)模型包括從主體的至少一個(gè)體外生物樣品獲得的至少一種脂蛋白分量、 至少一種支鏈氨基酸和至少一種炎性生物標(biāo)志物。
55. 權(quán)利要求54的系統(tǒng)，其中配置所述至少一個(gè)處理器以對(duì)獲得的至少一個(gè)NMR譜進(jìn) 行去卷積并產(chǎn)生：（i)作為至少一種炎性生物標(biāo)志物的GlycA的NMR測(cè)量結(jié)果；（ii)作為至 少一種支鏈氨基酸的纈氨酸的NMR測(cè)量結(jié)果；以及（iii)脂蛋白亞類的NMR測(cè)量結(jié)果，并且 其中至少一個(gè)處理器使用GlycA、纈氨酸和至少一種脂蛋白分量作為至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué) 模型的分量，計(jì)算糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分作為定義范圍內(nèi)的數(shù)值得分。
56. 權(quán)利要求54的系統(tǒng)，其中定義的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型包含GlycA作為炎性生物標(biāo)志物， 且其中至少一種脂蛋白分量包括具有定義的高密度脂蛋白（HDL)亞類濃度或HDL顆粒尺寸 作為數(shù)學(xué)比值或乘積的分量的相互作用參數(shù)。
57. 權(quán)利要求54的系統(tǒng)，其中至少一種脂蛋白分量包含相互作用參數(shù)，GlycA和定義的 高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的相乘系數(shù)（multiplied factor)。
58. 權(quán)利要求54的系統(tǒng)，其中定義的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型的至少一種脂蛋白分量包含GlycA 測(cè)量結(jié)果乘以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的第一相互作用參數(shù)，和HDL尺寸 乘以定義的HDL亞群濃度的第二相互作用參數(shù)。
59. 權(quán)利要求57或58的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)計(jì)算定義的HDL亞群的濃度，且其中HDL 亞群僅包含直徑在8. 3 nm(平均）至10. 0 nm(平均）之間的中等HDL顆粒亞類。
60. 權(quán)利要求54的系統(tǒng)，其中配置至少一個(gè)處理器以定義至少兩個(gè)不同的發(fā)展為2型 糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，所述至少兩個(gè)不同的數(shù)學(xué)模型包括一個(gè)用于正在進(jìn)行他汀治療的 主體的包括對(duì)他汀不敏感的脂蛋白分量的模型，和一個(gè)用于未進(jìn)行他汀治療的主體的具有 至少一種不同的脂蛋白分量的模型。
61. 權(quán)利要求54的系統(tǒng)，其中配置至少一個(gè)處理器以定義至少兩個(gè)不同的具有不同脂 蛋白分量的發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型，所述至少兩個(gè)不同的數(shù)學(xué)模型，包括一個(gè) 用于空腹生物樣品的模型和一個(gè)用于非空腹生物樣品的模型。
62. 權(quán)利要求54的系統(tǒng)，其中配置至少一個(gè)處理器以產(chǎn)生報(bào)告，所述報(bào)告具有在未來 進(jìn)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于葡萄糖水平和基于與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分相關(guān)聯(lián)的人群基 準(zhǔn)的四分位數(shù)、五分位數(shù)或十分位數(shù)的圖。
63. 權(quán)利要求62的系統(tǒng)，其中所述圖包括基于定義的人群的至少第一（低）和第四四 分位數(shù)或第五五分位數(shù)或第十十分位數(shù)（高）DRI得分的可視化參考，由此允許易于鑒別或 了解風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。
64. 權(quán)利要求54的系統(tǒng)，其中所述定義的至少一個(gè)數(shù)學(xué)模型包括從體外血漿或血清生 物樣品測(cè)量的GlycA和使用脂蛋白亞類、尺寸和濃度的多種選定脂蛋白分量的NMR測(cè)量結(jié) 果。
65. 權(quán)利要求54的系統(tǒng)，其中至少一個(gè)定義的數(shù)學(xué)模型包括選定的脂蛋白分量，其包 括至少下述之二：（i)定義的中等尺寸高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群的濃度，其具有直徑在 8.3 nm(平均）至大約10.0 nm(平均）之間的HDL顆粒亞類；（ii)相互作用參數(shù)定義的 HDL尺寸乘以中等定義的HDL亞群濃度；（iii)通過中等HDL亞群濃度乘以GlycA定義的相 互作用參數(shù)；（iv)脂蛋白胰島素抗性指數(shù)；(V)大VLDL亞類顆粒數(shù)量；(vi)中等VLDL亞類 顆粒數(shù)量；（vii)總HDL亞類顆粒數(shù)量；(viii)中等HDL亞類顆粒數(shù)量；和（ix) VLDL顆粒 尺寸。
66. 權(quán)利要求65的系統(tǒng)，其中選定的脂蛋白分量包括所列脂蛋白分量的（i)-(iv)項(xiàng)。
67. 權(quán)利要求54的系統(tǒng)，其中至少一種脂蛋白分量包括至少下述之一：VLDL亞類顆 粒尺寸（vsz3)、中等HDL-P對(duì)總HDL-P的比值（HMP_HDLP)乘以GlycA和VLDL尺寸對(duì)大 VLDL-P和中等VLDL-P的總和的比值。
68. 患者報(bào)告，其包含： 基于定義的進(jìn)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型計(jì)算的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（DRI)得分，其 中所述模型包括GlycA和至少一種脂蛋白分量的測(cè)量結(jié)果，并且得分與相對(duì)于第一四分位 數(shù)、五分位數(shù)或十分位數(shù)而言與較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的人群基準(zhǔn)的第四四分位數(shù)、第五五分位數(shù) 或第十十分位數(shù)相關(guān)聯(lián)。
69. 權(quán)利要求68的報(bào)告，進(jìn)一步包含顯示糖尿病轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)范圍相對(duì)于葡萄糖水平的 圖，其中對(duì)于各個(gè)葡萄糖水平，不同的DRI得分定義不同的風(fēng)險(xiǎn)水平，提供可視化風(fēng)險(xiǎn)分級(jí) 信息。
70. 權(quán)利要求68的報(bào)告，進(jìn)一步包含闡釋相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的條形圖或曲線圖，所述相對(duì) 風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)闡釋對(duì)于相同葡萄糖水平的不同DRI得分的不同風(fēng)險(xiǎn)水平，且所述條形圖或曲線 圖包括當(dāng)空腹血漿葡萄糖水平在90-110 mg/dL之間，AlC %水平在5. 7-6. 4之間或口服葡 萄糖耐量水平在140-199 mg/dL之間時(shí)，與之相關(guān)聯(lián)的葡萄糖的中等風(fēng)險(xiǎn)范圍。
71. -種NMR系統(tǒng)，其包含： NMR譜儀； 與譜儀連通的流量探針；和 至少一個(gè)與譜儀連通的處理器，所述譜儀被配置以獲得（i)與流量探針中的血漿或血 清樣品的GlycA相關(guān)聯(lián)的NMR譜的定義的GlycA擬合區(qū)域的NMR信號(hào)；（ii)流量探針中的 樣品相關(guān)聯(lián)的NMR譜的定義的支鏈氨基酸擬合區(qū)域的NMR信號(hào)；和（iii)脂蛋白亞類的NMR 信號(hào)； 其中至少一個(gè)處理器被配置以使用NMR信號(hào)計(jì)算（i) GlycA，（ii)至少一種支鏈氨 基酸和（iii)脂蛋白亞類的測(cè)量結(jié)果，且其中至少一個(gè)處理器被配置以計(jì)算糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指 數(shù)，所述糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)使用計(jì)算的GlycA、至少一種支鏈氨基酸和一些脂蛋白亞類的測(cè)量 結(jié)果。
72. 權(quán)利要求71的系統(tǒng)，其中所述至少一個(gè)處理器包含至少一個(gè)本地或遠(yuǎn)程處理器， 其中所述至少一個(gè)處理器被配置以計(jì)算至少一個(gè)相互作用參數(shù)。
73. 權(quán)利要求71的系統(tǒng)，其中所述至少一個(gè)相互作用參數(shù)包括通過GlycA測(cè)量結(jié)果乘 以定義的高密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度定義的第一相互作用參數(shù)。
74. 權(quán)利要求71的系統(tǒng)，其中所述至少一個(gè)處理器計(jì)算GlycA測(cè)量結(jié)果乘以定義的高 密度脂蛋白（HDL)顆粒亞群濃度的第一相互作用參數(shù)，和HDL尺寸乘以定義的HDL亞群濃 度的第二相互作用參數(shù)。
75. 權(quán)利要求71的系統(tǒng)，其中對(duì)于至少一個(gè)相互作用參數(shù)，至少一個(gè)處理器使用HDL亞 類計(jì)算定義的HDL亞群濃度，其中HDL亞群僅包含直徑在8.3 nm(平均）至大約10.0 nm(平 均）之間的中等HDL顆粒亞類。
76. 權(quán)利要求71的系統(tǒng)，其中至少一種支鏈氨基酸包含纟顏氨酸。
77. 監(jiān)測(cè)患者以評(píng)價(jià)治療或確定患者是否具有發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的方法，包括： 以編程方式評(píng)價(jià)至少一個(gè)患者體外生物樣品的選定的脂蛋白亞類和至少下列之一的 多個(gè)NMR衍生的測(cè)量結(jié)果：（i)至少一種支鏈氨基酸或GlycA或者（ii)至少一種支鏈氨 基酸和GlycA ; 使用NMR衍生的測(cè)量結(jié)果，以編程方式計(jì)算各個(gè)患者的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)；和 評(píng)價(jià)下述至少之一 ：（i)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是否高于與增加的發(fā)展為2型糖尿病相關(guān)聯(lián) 的人群基準(zhǔn)的定義水平；和/或（ii)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是否隨著時(shí)間升高或降低，由此評(píng)價(jià) 可對(duì)治療應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)的變化。
【文檔編號(hào)】G01N24/00GK104520699SQ201380041864
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年6月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月8日
【發(fā)明者】D. 奧特沃斯 J., Y. 沙勞羅瓦 I., W. 班尼特 D., E. 沃拉克丁斯莫雷 J., M. 奧康內(nèi)爾 T. 申請(qǐng)人:力保科學(xué)公司
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