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肽去甲酰酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，相應的藥物組合物，所述化合物制備和治療細菌感染的方法和細菌肽去甲酰酶(PDF)活性的抑制。
【專利說明】肽去甲酰酶抑制劑
發(fā)明領域
[0001]總體上，本發(fā)明涉及PDF抑制劑化合物，其為一類具有新的作用模式的抗菌劑，涵蓋廣譜病原體。本發(fā)明的化合物可用作細菌肽去甲酰酶(HF)活性的抑制劑，且用于治療相關的細菌感染。
[0002]具體地，本發(fā)明涉及新的分別地式(I)至(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，相應的中間體，制備方法及其藥物組合物。
[0003]本發(fā)明還涉及治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的分別地式(I)至(IV)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或相應的藥物組合物。
[0004]發(fā)明背景
[0005]細菌蛋白合成從N-甲酰基-甲硫氨酰-tRNA開始，因此，所有新合成的多肽均含有N-甲?；?甲硫氨酸末端(圖1)。肽去甲酰酶(HF)是金屬酶，其在多肽延長過程中當多肽從核糖體中生成時除去所述多肽的N-甲酰基[Adams，J.M.(1968) J.Mol.Biol.33,571-589 ；Livingston, D.M.and Leder,P.(1969)Biochemistry8, 435-443 ；Ball, L.A.and Kaesberg, P.(1973) J.Mol.Biol.79，531-537]。取決于它們的第二個氨基酸的性質(zhì)，多肽進一步被甲硫氨酸氨肽酶(MAP)處理為成熟蛋白。脫甲?；饔迷诘鞍踪|(zhì)成熟中起了必不可少的作用，因為細菌生長的必需酶MAP不能水解N-端封閉的肽(N-blockedpeptide)ο [Solbiati,J.,Chapman-Smith,A.,Miller,J.L.,Miller,C.G.and Cronan Jr.,J.E.(1999) J.Mol.Biol.290，607-614]。
[0006]圖1.PDF在蛋白質(zhì)合成中的作用
[0007]
【權利要求】
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽:
3.式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽:
4.式(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽:
5.化合物，其為 (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(3-甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (3，4- 二甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(6-乙基-3-甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-4-異喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(6-乙基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(4-乙基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-Ν-1，3-噻唑-2-基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻4-(5-氯-2-吡啶基)-2-((210-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-3-異唑基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(5-苯基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[3-(甲氧基)苯基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(4-氟苯基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戍基-2_{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N_(3-氟苯基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (4，5- 二甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-苯基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (5-氟-2-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-2-吡啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-3-吡啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-3-噠嗪基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)_3-環(huán)戍基_2_{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(2-氟苯基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2-((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (6-氟-2-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- [4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-3-吡唑烷甲酰胺；(3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(6-甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[6-(三氟甲基)-2_吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (4，6- 二甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； 5-({[ (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)_3_吡唑烷基]羰基}氨基)-1，3，4_ & 二唑-2-甲酸乙酯； (3幻4-(6-氯-2-吡啶基)-2-((210-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- [6- (4-嗎啉基)-3_吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-5-異喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；愢?3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-2-喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-3-喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-{5-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}-3_吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-{5-[3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-5-喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- [6- (4-嗎啉基)-2_吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-8-喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[6-(甲氧基)-1，5_萘啶-3-基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(5-甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-Ν-(1-氧化-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； 6- ({[ (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?_3_吡唑烷基]羰基}氨基)-2_吡啶甲酸甲酯； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(5-甲基-3-異》惡唑基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (2-氟-3-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-Ν-(1-氧化-4-嘧啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -N-1H-1, 2，3-苯并三唑-5-基-2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-3_吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-1_甲基-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (5-氟-2-吡啶基)-1_甲基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-1_甲基-N-2-吡嗪基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-1_甲基-N-[2-(甲氧基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-1_甲基-N-[6-(甲氧基)-2-吡嗪基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (6-氟-2-吡啶基)-1_甲基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (3-氟-4-吡啶基)-1_甲基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-1_甲基-N-[3-(甲氧基)-2-吡嗪基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-2-吡嗪基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-4-吡啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-Ν-[6-(1Η-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-Ν-[5-(1Η-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺；(3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (3-氟-4-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (2-喹啉基甲基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-5-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[6-(甲氧基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(4-甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(7-甲基-7H-嘌呤-6-基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[2-(甲氧基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (5-氟-4-嘧啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (3-喹啉基甲基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(5-甲基-2-吡嗪基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[6-(甲氧基)-2-吡嗪基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[3-(甲氧基)-2-吡嗪基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (2-氟-4-嘧啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[2-( 二甲基氨基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (4-嘧啶基甲基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- {2- [ (2R) -2，4- 二甲基-1-哌嗪基]-4-嘧啶基} -3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (2- {[2- ( 二甲基氨基)乙基]氧基} -4-嘧啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (2- {[3- ( 二甲基氨基)丙基]氨基} -4-嘧啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基_2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- {2- [ (3S) -3- ( 二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基} -3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-2-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- {6- [ (2R) -2，4- 二甲基-1-哌嗪基]-4-嘧啶基} -3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[2-(4-甲基-4，7- 二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基_2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- {2- [ (2S) -2，4- 二甲基-1-哌嗪基]-4-嘧啶基} -3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[5-(甲氧基)-2-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[4-(甲氧基)-2_嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (5-氟-2-嘧啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-{2-[( 二甲基氨基)甲基]-4-嘧啶基} -3-吡唑烷甲酰胺； (5S)-l-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-4-嘧啶基_4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (5-氟-2-吡啶基)_4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (5-氟-4-嘧啶基)_4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-2-吡嗪基_4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (2-氟-4-嘧啶基)_4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(5-甲基-2-吡嗪基)-4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N- (6-氟-2-吡啶基)_4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5幻-1-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨`基]甲基}丙?；?-N-[2-(甲氧基)-4-嘧啶基]-4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (3幻4-(5-氟-2-吡啶基)-2-((210-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}庚?；?-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}庚酰基)-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}庚?；?-N-2-吡啶基-3-吡唑烷甲酰胺；(3S)-2-((2R)-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}庚酰基)-Ν-(1-氧化-2-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -N- (5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-2- ((2R) _2_ {[甲?；?羥基)氨基]甲基}庚?；?-3_吡唑烷甲酰胺； (5S)-l-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-Ν-(1-氧化-2-吡啶基)-4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-Ν-1Η-咪唑-2-基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-N-1H-苯并咪唑-2-基-2-( (2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-3_吡唑烷甲酰胺； (5S)-N-(5-氟-2-吡啶基)-l-((2R)-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}庚?；?_4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-((2R)-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}庚?；?4-2-吡啶基-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-((2R)-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}庚?；?4-4-嘧啶基-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}庚?；?-N-3-噠嗪基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- [2- (4-嗎啉基)-5-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}己?；?-Ν-(1-氧化-2-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -N- (5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-2- ((2R) _2_ {[甲酰基(羥基)氨基]甲基}己?；?-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}己?；?-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； 4- ({[ (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?_3_吡唑烷基]羰基}氨基)苯甲酸； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(5-羥基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； 6-({[(3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?_3_吡唑烷基]羰基}氨基)-3_吡啶甲酸； 2-({[ (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?_3_吡唑烷基]羰基}氨基)-4_吡啶甲酸； 3-({[ (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲酰`基(羥基)氨基]甲基}丙?；?_3_吡唑烷基]羰基}氨基)苯甲酸； (3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(4-羥基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(3-羥基苯基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-(4-羥基苯基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-環(huán)戊基-2- {[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N- [2- (2-吡啶基)-5-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-((2R)-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}己?；?_3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}己?；?-N-3-噠嗪基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}己?；?-N-2-吡啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-[4-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (5S)-1-[ (2R) -2-(環(huán)戊基甲基)-4-(羥基氨基)-4-氧代丁?；鵠-N-2-嘧啶基_4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-[ (2R) -2-(環(huán)戊基甲基)-4-(羥基氨基)-4-氧代丁酰基]-N- (6-乙基-2-吡啶基)_4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5幻-1-[(21?)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-(羥基氨基)-4-氧代丁?；鵠4-(5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-[(2R)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-(羥基氨基)-4-氧代丁?；鵠-N，N-二甲基_4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (3R) -3-(環(huán)戊基甲基)-N-羥基-4- [ (5S) -5- (4-嗎啉基羰基)-4，5- 二氫-1H-吡唑-1-基]-4-氧代丁酰胺； (5S) -1- [ (2R) -2-(環(huán)戊基甲基)-4-(羥基氨基)-4-氧代丁?；鵠-N-苯基-4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-[ (2R) -2-(環(huán)戊基甲基)-4-(羥基氨基)-4-氧代丁?；鵠-N- (6-乙基-1-氧化-2-吡啶基)-4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-[(2R)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-(羥基氨基)-4-氧代丁?；鵠-N_2_吡啶基_4，5- 二氫-1H-吡唑-5-甲酰胺； 或其藥學上可接受的鹽。
6.化合物，其為(3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲酰基(羥基)氨基]甲基}丙?；?-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺:
7.化合物，其為(3S)-2-((2R)-3-環(huán)戊基-2-{[甲?；?羥基)氨基]甲基}丙酰基)-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺:
8.藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
9.藥物組合物，其包含式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
10.藥物組合物，其包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
11.藥物組合物，其包含式(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
12.藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求5的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
13.藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求8的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
14.藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求9的化合物和藥學上可接受的賦形劑。`
15.治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
17.根據(jù)權利要求16的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起: 鏈球菌屬，其選自肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌； 葡萄球菌屬，其選自金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌屬，其選自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血桿菌屬，其選自流感嗜血桿菌，或奈瑟氏菌屬； 支原體屬，其選自肺炎支原體； 軍團菌屬，其選自侵肺軍團菌；或 衣原體屬，其選自肺炎衣原體， 擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬或消化鏈球菌屬。
18.治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
19.根據(jù)權利要求18的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
20.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬，其選自肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌； 葡萄球菌屬，其選自金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌屬，其選自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血桿菌屬，其選自流感嗜血桿菌，或奈瑟氏菌屬； 支原體屬，其選自肺炎支原體； 軍團菌屬，其選自侵肺軍團菌；或 衣原體屬，其選自肺炎衣原體， 擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬或消化鏈球菌屬。
21.治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
22.根據(jù)權利要求21的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
23.根據(jù)權利要求22的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起: 鏈球菌屬，其選自肺炎鏈 球菌或化膿鏈球菌； 葡萄球菌屬，其選自金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌屬，其選自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血桿菌屬，其選自流感嗜血桿菌，或奈瑟氏菌屬； 支原體屬，其選自肺炎支原體； 軍團菌屬，其選自侵肺軍團菌；或 衣原體屬，其選自肺炎衣原體， 擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬或消化鏈球菌屬。
24.治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的式(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
25.根據(jù)權利要求24的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
26.根據(jù)權利要求25的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起: 鏈球菌屬，其選自肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌； 葡萄球菌屬，其選自金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌屬，其選自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血桿菌屬，其選自流感嗜血桿菌，或奈瑟氏菌屬； 支原體屬，其選自肺炎支原體； 軍團菌屬，其選自侵肺軍團菌；或 衣原體屬，其選自肺炎衣原體， 擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬或消化鏈球菌屬。
27.治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的根據(jù)權利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽。
28.根據(jù)權利要求27的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
29.治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的根據(jù)權利要求8的化合物或其藥學上可接受的鹽。
30.根據(jù)權利要求29的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
31.根據(jù)權利要求30的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起: 鏈球菌屬，其選自肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌； 葡萄球菌屬，其選自金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌屬，其選自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血桿菌屬，其選自流感嗜血桿菌，或奈瑟氏菌屬； 支原體屬，其選自肺炎支原體； 軍團菌屬，其選自侵肺軍團菌；或 衣原體屬，其選自肺炎衣原體， 擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬或消化鏈球菌屬。
32.治療細菌感染的方法，其包括給藥有效量的根據(jù)權利要求9的化合物或其藥學上可接受的鹽。`
33.根據(jù)權利要求32的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
34.根據(jù)權利要求33的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起: 鏈球菌屬，其選自肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌； 葡萄球菌屬，其選自金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌屬，其選自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血桿菌屬，其選自流感嗜血桿菌，或奈瑟氏菌屬； 支原體屬，其選自肺炎支原體； 軍團菌屬，其選自侵肺軍團菌；或 衣原體屬，其選自肺炎衣原體， 擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬或消化鏈球菌屬。
35.治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的根據(jù)權利要求8的藥物組合物。
36.根據(jù)權利要求35的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
37.根據(jù)權利要求36的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起: 鏈球菌屬，其選自肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌； 葡萄球菌屬，其選自金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌屬，其選自粘膜炎莫拉氏菌；嗜血桿菌屬，其選自流感嗜血桿菌，或奈瑟氏菌屬； 支原體屬，其選自肺炎支原體； 軍團菌屬，其選自侵肺軍團菌；或 衣原體屬，其選自肺炎衣原體， 擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬或消化鏈球菌屬。
38.治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的根據(jù)權利要求9的藥物組合物。
39.根據(jù)權利要求38的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
40.根據(jù)權利要求39的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起: 鏈球菌屬，其選自肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌； 葡萄球菌屬，其選自金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌屬，其選自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血桿菌屬，其選自流 感嗜血桿菌，或奈瑟氏菌屬； 支原體屬，其選自肺炎支原體； 軍團菌屬，其選自侵肺軍團菌；或 衣原體屬，其選自肺炎衣原體， 擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬或消化鏈球菌屬。
41.治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的根據(jù)權利要求10的藥物組合物。
42.根據(jù)權利要求41的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
43.根據(jù)權利要求42的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起: 鏈球菌屬，其選自肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌； 葡萄球菌屬，其選自金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌屬，其選自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血桿菌屬，其選自流感嗜血桿菌，或奈瑟氏菌屬； 支原體屬，其選自肺炎支原體； 軍團菌屬，其選自侵肺軍團菌；或 衣原體屬，其選自肺炎衣原體， 擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬或消化鏈球菌屬。
44.治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的根據(jù)權利要求11的藥物組合物。
45.根據(jù)權利要求44的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
46.根據(jù)權利要求45的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬，其選自肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌； 葡萄球菌屬，其選自金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌屬，其選自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血桿菌屬，其選自流感嗜血桿菌，或奈瑟氏菌屬； 支原體屬，其選自肺炎支原體； 軍團菌屬，其選自侵肺軍團菌；或 衣原體屬，其選自肺炎衣原體， 擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬或消化鏈球菌屬。
47.治療細菌感染的方法，其包括向需要的人給藥有效量的根據(jù)權利要求12的藥物組合物。
48.根據(jù)權利要求47的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起:鏈球菌屬、葡萄球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟氏菌屬、支原體屬、軍團菌屬、衣原體屬、擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬，或消化鏈球菌屬。
49.根據(jù)權利要求48的方法，其中所述細菌感染由以下細菌引起: 鏈球菌屬，其選自肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌； 葡萄球菌屬，其選自金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌屬，其選自粘膜炎莫拉氏菌；` 嗜血桿菌屬，其選自流感嗜血桿菌，或奈瑟氏菌屬； 支原體屬，其選自肺炎支原體； 軍團菌屬，其選自侵肺軍團菌；或 衣原體屬，其選自肺炎衣原體， 擬桿菌屬、梭菌屬、梭桿菌屬、丙酸桿菌屬或消化鏈球菌屬。
【文檔編號】G01N30/36GK103827665SQ201280022371
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年3月9日 優(yōu)先權日:2011年3月9日
【發(fā)明者】K.M.奧巴特, A.B.貝諾威茨, Y.方, J.霍夫曼, J.M.卡平斯基, A.N.諾克斯, 廖湘民, D.秦, 史東川, J.T.斯普萊特斯托瑟 申請人:葛蘭素史密斯克萊知識產(chǎn)權（第2號）有限公司