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門控電流分析法
【專利摘要】本發(fā)明描述了用于測定樣品中的分析物濃度的傳感器系統(tǒng)、裝置和方法。包括多個連續(xù)激發(fā)和弛豫工作循環(huán)的門控電流分析脈沖序列可以提供更短的分析時間和/或提高分析的準(zhǔn)確度和/或精度。所公開的門控電流分析脈沖序列可以降低由血細胞比容效應(yīng)、帽隙容積的變化、非穩(wěn)態(tài)情況、介體背底、未填滿、樣品溫度變化以及單組校準(zhǔn)常數(shù)引起的分析誤差。
【專利說明】門控電流分析法
[0001]本申請是申請日為2006年7月19日、發(fā)明名稱為“門控電流分析法”的第200680026346.2號專利申請的分案申請。
相關(guān)申請的參考
[0002]本申請要求2005年7月20日提交的、題目為“Gated Amperometry (門控電流分析法)”的美國臨時申請N0.60/700，787和2006年05月08日提交的、題目為“AbnormalOutput Detection system for a biosensor (生物傳感器的反常輸出檢測系統(tǒng))”的美國臨時申請N0.60/746，771的優(yōu)先權(quán)，并將這兩個臨時申請的內(nèi)容并入本文中作為參考。
【背景技術(shù)】
[0003]定量測定生物流體中的分析物用于診斷和治療生理異常。例如，測定諸如血液等生物流體中的葡萄糖水平，對于必須經(jīng)常檢查自己的血糖水平以便調(diào)節(jié)飲食和/或用藥的糖尿病患者是很重要的。
[0004]電化學(xué)系統(tǒng)已經(jīng)用于這種類型的分析。在分析過程中，分析物發(fā)生了與酶或類似物質(zhì)(species)的氧化還原反應(yīng),從而產(chǎn)生可以測量的并與分析物濃度相關(guān)聯(lián)的電流。通過縮短分析所需的時間，同時提供所期望的準(zhǔn)確度和精度，可以讓用戶充分受益。
[0005]用于分析生物流體中的分析物的電化學(xué)傳感器系統(tǒng)的一個例子包括測量裝置和傳感帶。傳感帶包括試劑和電極，該試劑在分析期間與分析物發(fā)生反應(yīng)并將分析物的電子轉(zhuǎn)移，該電極通過將傳感帶與測量裝置連接起來的導(dǎo)體而傳輸上述電子。測量裝置具有從傳感帶接收電子的接點和在各接點之間施加電壓差的能力。該裝置可以記錄穿過傳感器的電流并將該電流值轉(zhuǎn)變?yōu)闃悠返姆治鑫锖康脑u估值。這些傳感器系統(tǒng)可以分析一滴全血(WB)，例如體積為I?15微升(μ L)的全血。
[0006]臺式(bench-top)測量裝置的例子包括:由美國印第安納州(Indiana)西拉斐特(West Lafayette)的BAS Instruments公司銷售的BAS100B分析儀、由美國德克薩斯州(Texas)奧斯汀(Austin)的CH Instruments公司銷售的CH儀器分析儀、由美國堪薩斯州(Kansas)勞倫斯(Lawrence)的Cypress Systems公司銷售的Cypress電化學(xué)工作站以及由美國新澤西州(New Jersey)普林斯頓(Princeton)的Princeton Research Instruments公司銷售的EG&G電化學(xué)儀器。便攜式測量裝置的例子包括Bayer Corporation公司的Ascensia Breeze 糧和 Elite:?.儀表。
[0007]傳感帶可以包括一個工作電極和一個對電極，分析物在工作電極處發(fā)生一種電化學(xué)反應(yīng)，而在對電極處發(fā)生相對的(oppsite)電化學(xué)反應(yīng)，從而使電流能在這兩個電極之間流過。因此，如果在工作電極處發(fā)生氧化，則在對電極處發(fā)生還原。例如， 參 見 “Fundamentals Of Analytical Chemistry, 4thEdition, D.A.Skoog andD.M.West; Philadelphia: Saunders College Publishing (1982)，pp304_341，，(D.A.Skoog和D.M.West著作的《分析化學(xué)基礎(chǔ)》，第四版，費城，桑德斯學(xué)院出版(1982年)，第304-341頁)。
[0008]傳感帶還可以包括一個真(true)參比電極，從而向測量裝置提供不變的參比電位。雖然多種參比電極材料都是已知的，但銀(Ag)和氯化銀(AgCl)的混合物比較典型，因為這種混合物不溶于分析溶液的含水環(huán)境中。參比電極也可以用作對電極。美國專利N0.5，820，551中描述了使用這種參比-對電極組合的傳感帶。
[0009]可以通過使用多種技術(shù)將電極印刷在絕緣基底上從而形成傳感帶，上述技術(shù)例如是美國專利N0.6，531，040、N0.5，798，031和N0.5，120，420中所描述的那些技術(shù)。可以通過涂敷一個或多個電極，諸如工作電極和/或?qū)﹄姌O，從而形成一個或多個試劑層。在一個方面，多于一個的上述電極可以由相同的試劑層覆蓋，例如當(dāng)工作電極和對電極上涂敷有相同的組分時。在另一個方面，可以使用2003年10月24日提交的美國臨時專利申請N0.60/513，817中所描述的方法，將具有不同組分的試劑層印刷或微沉積在工作電極和對電極上。因此，工作電極上的試劑層可以包含酶、介體和粘合劑，而對電極上的試劑層包括粘合劑和可與上述介體相同或不同的可溶性氧化還原物質(zhì)。
[0010]試劑層可以包括用于促進分析物的氧化或還原的離子化制劑，以及有助于讓電子在分析物與導(dǎo)體之間轉(zhuǎn)移的任何介體或其他物質(zhì)。離子化制劑可以是分析物特異性酶，例如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脫氫酶，以催化WB樣品中的葡萄糖的氧化。試劑層也可以包括將酶與介體保持在一起的粘合劑。下面的表1提供了針對特定分析物而使用的酶與介體的常規(guī)組合。
【權(quán)利要求】
1.一種用于測定樣品中的分析物的濃度的手持式測量裝置，其中，所述裝置適合于接納傳感帶，所述裝置包括: 接點； 至少一個顯示器；以及 電路，用于建立所述接點與所述顯示器之間的電通信，所述電路包括相互電通信的充電器和處理器，所述處理器使所述充電器在所述接點之間施加在180秒內(nèi)包括至少3個工作循環(huán)的輸入信號，每個所述工作循環(huán)包括激發(fā)和弛豫， 其中，所述輸入信號在所述輸入信號的10秒的持續(xù)時間上具有至少為0.01的氧化還原強度，且 所述處理器根據(jù)具有0.01~1.5秒的持續(xù)時間的激發(fā)測量輸出信號，并在所述處理器確定出所測量的輸出信號是根據(jù)所述工作循環(huán)獲得的最大的最后時刻電流值時測定所述樣品中的所述分析物的濃度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述樣品包括紅血細胞。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中，所述處理器還用于在所述接點處測量至少一條電流曲線，并用于響應(yīng)于所述至少一條電流曲線測定所述樣品中的所述分析物的濃度。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的裝置，其中，所述至少一條電流曲線表示瞬時電流。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述充電器是充電器-記錄器，且所述處理器根據(jù)所述記錄器測量所述輸出信號。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述處理器響應(yīng)于接觸所述觸點的樣品使所述充電器施加所述輸入信號。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5或6所述的裝置，其中，所述充電器和所述處理器用于在將所述輸入信號施加到所述樣品的4秒內(nèi)測定所述樣品中的所述分析物的濃度。
8.一種用于減小在被測定的樣品中的分析物的濃度中歸因于介體背底的偏差的方法，所述方法包括如下步驟: 向樣品施加輸入信號，所述輸入信號在180秒內(nèi)包括至少3個工作循環(huán)，且每個所述工作循環(huán)包括激發(fā)和弛豫，其中，所述輸入信號在所述輸入信號的10秒的持續(xù)時間上具有至少為0.01的氧化還原強度，其中，所述弛豫為0.1~3秒，并包括減小至所述激發(fā)的電流的至少一半的電流減??； 在所述樣品中生成可測量物質(zhì)； 根據(jù)激發(fā)測量輸出電流，所述激發(fā)具有0.01~1.5秒的持續(xù)時間，其中，所述輸出信號響應(yīng)于所述可測量物質(zhì)，且其中，所述可測量物質(zhì)在所述樣品中的濃度響應(yīng)于所述樣品中的所述分析物的濃度；以及 響應(yīng)于所述輸出信號，測定所述樣品中的所述分析物的濃度。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其還包括如下步驟: 將所述樣品引入傳感帶，所述傳感帶包括工作電極和對電極，所述工作電極和所述對電極與所述樣品電通信； 使至少一個電子從所述樣品中的所述分析物轉(zhuǎn)移到所述傳感帶中的介體；以及 將所述輸入信號施加到所述工作電極和所述對電極，其中，所述輸入信號電化學(xué)地激發(fā)所述可測量物質(zhì)，且所述可測量物質(zhì)是從由所述分析物、所述介體和它們的組合構(gòu)成的群組中選擇的。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述樣品包括紅血細胞。
11.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所測量的輸出信號包括根據(jù)所述至少3個工作循環(huán)的所述激發(fā)獲得的最大的最后時刻電流值。
12.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述可測量物質(zhì)是被氧化或被還原的介體，所述介體是從由有機過渡金屬絡(luò)合物、配位絡(luò)合物、電活性有機分子和它們的組合構(gòu)成的群組中選擇的。
13.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其包括如下步驟: 根據(jù)具有0.1~1.2秒的持續(xù)時間的激發(fā)，測量所述輸出信號。
14.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法,其中,所述輸入信號在3~16秒內(nèi)包括4~8個工作循環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述輸入信號在30秒內(nèi)包括3~18個工作循環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其還包括如下步驟: 激發(fā)擴散勢壘層內(nèi)部的所述可測量物質(zhì)，所述擴散勢壘層具有I~30微米的平均初始厚度，所述擴散勢壘層包括聚合物粘合劑層，所述聚合物粘合劑層具有部分水溶性；以及 基本上排除對所述擴散勢壘層外部的所述可測量物質(zhì)的激發(fā)，其中，所述擴散勢壘層提供用于接納一部分所述可測量物質(zhì)并使所述一部分可測量物質(zhì)與所述樣品隔離的內(nèi)部多孔空間。`
17.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其還包括如下步驟: 當(dāng)?shù)竭_所述可測量物質(zhì)的相對恒定的擴散速率時，根據(jù)所述輸出信號，確定電流曲線。
18.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述至少3個工作循環(huán)的所述激發(fā)中的每個激發(fā)具有處于0.1秒~1.5秒的范圍中的持續(xù)時間，且所述工作循環(huán)具有處于約0.2秒~約3.5秒的范圍中的脈沖間隔。
19.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述至少3個工作循環(huán)的所述激發(fā)中的每個激發(fā)具有處于0.4秒~1.2秒的范圍中的持續(xù)時間，且所述工作循環(huán)具有處于約0.6秒~約3.7秒的范圍中的脈沖間隔。
20.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述至少3個工作循環(huán)的每個所述激發(fā)具有處于0.1秒~3秒的范圍中的持續(xù)時間，且所述至少3個工作循環(huán)的所述激發(fā)包括減小至所述激發(fā)的電流的至少一半的電流減小。
21.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其還包括如下步驟: 根據(jù)所述輸出信號，確定電流曲線， 其中，響應(yīng)于所述輸出信號測定所述樣品中的所述分析物的濃度的步驟包括:根據(jù)所述電流曲線，測定所述樣品中的所述分析物的濃度。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述電流曲線包括瞬時衰變，且所述樣品中的所述分析物的濃度是根據(jù)所述電流曲線的包括所述瞬時衰變的一部分測定的。
23.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其還包括如下步驟: 響應(yīng)于所述輸出信號，預(yù)先確定多組校準(zhǔn)常數(shù)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述多組校準(zhǔn)常數(shù)是通過在將所述激發(fā)施加到所述樣品之后在所述至少3個工作循環(huán)的每個所述激發(fā)中的固定時間處獲取電流值而確定的。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其還包括如下步驟: 響應(yīng)于所述多組校準(zhǔn)常數(shù)，測定所述樣品中的所述分析物的多個濃度；以及對所述樣品中的所述分析物的所述多個濃度取平均，以測定所述樣品中的所述分析物的濃度。
26.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述樣品中的所述分析物的濃度是在將所述輸入信號施加到所述樣品的4秒內(nèi)測定的。
27.一種發(fā)信號通知用戶向傳感帶添加額外樣品的方法，所述方法包括如下步驟: 向與所述傳感帶的工作電極和對電極接觸的樣品施加輸入信號，所述輸入信號在180秒內(nèi)包括至少3個工作循環(huán)，且每個所述工作信號包括激發(fā)和弛豫； 根據(jù)所述至少3個工作循環(huán)中的至少兩個工作循環(huán)的所述激發(fā)，測量包括電流的輸出信號; 根據(jù)所述至少兩個激發(fā)內(nèi)的所述輸出信號，確定衰變常數(shù)曲線； 根據(jù)所述至少兩個激發(fā) 期間的所述衰變常數(shù)曲線，判定所述傳感帶是否未填滿； 如果所述傳感帶未填滿，則發(fā)信號通知用戶向所述傳感帶添加額外樣品；以及 根據(jù)所述輸出信號，測定所述樣品中的分析物的濃度。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其還包括如下步驟: 記錄所述至少兩個激發(fā)中每個激發(fā)期間的所述電流作為瞬時電流曲線。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其還包括如下步驟: 根據(jù)所述至少兩個激發(fā)中每個激發(fā)期間的所述瞬時電流曲線，確定衰變率作為時間的函數(shù)的輪廓曲線。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其還包括如下步驟: 使用衰變過程的K常數(shù)，將所述衰變率作為時間的函數(shù)的輪廓曲線轉(zhuǎn)換成所述衰變常數(shù)曲線。
31.根據(jù)權(quán)利要求27、28、29或30所述的方法，其中，當(dāng)所述電流曲線的實際衰變常數(shù)小于選擇值時，所述用戶被發(fā)信號通知向所述傳感帶添加所述額外樣品.
32.根據(jù)權(quán)利要求27、28、29或30所述的方法，其中，所述用戶被發(fā)信號通知在將所述輸入信號施加到與所述工作電極和所述對電極接觸的樣品的3~5秒內(nèi)向所述傳感帶添加所述額外樣品。
33.一種測定傳感帶所盛裝的樣品的溫度的方法，所述方法包括如下步驟: 預(yù)先確定衰變率和溫度之間關(guān)系； 根據(jù)在180秒內(nèi)包括至少3個工作循環(huán)的輸入信號的至少兩個激發(fā)期間所記錄的電流，測定電流曲線；且 將所述電流曲線與所述衰變率和溫度之間關(guān)系關(guān)聯(lián)起來，以測定所述樣品的溫度。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述至少兩個激發(fā)中的至少一個激發(fā)的所述電流曲線被表示為K常數(shù)。
35.根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的方法，其還包括如下步驟: 根據(jù)所述至少兩個激發(fā)的所述電流曲線，產(chǎn)生輪廓曲線。
36.根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的方法，其中，所述電流曲線是瞬時電流曲線。
37.根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的方法，其還包括如下步驟: 響應(yīng)于所述樣品的所測定的溫度，根據(jù)依照所述輸入信號而記錄的所述電流，測定所述樣品的分析物濃度。
38.一種確定施加到樣品的在180秒內(nèi)包括至少3個工作循環(huán)的輸入信號的持續(xù)時間的方法，用于測定樣品中的分析物濃度，所述至少3個工作循環(huán)中的每個工作循環(huán)包括激發(fā)，所述方法包括如下步驟: 根據(jù)依照輸出信號在固定時間記錄的電流，預(yù)先確定多組校準(zhǔn)點； 將在180秒內(nèi)包括所述至少3個工作循環(huán)的所述輸入信號施加到所述樣品； 根據(jù)依照所述至少3個工作循環(huán)中的至少一個工作循環(huán)的所述激發(fā)而測量的輸出信號，測定所述樣品中的分析物濃度；且 響應(yīng)于所述樣品的所測定的分析物濃度，確定施加到所述樣品的所述輸入信號的持續(xù)時間。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述多組校準(zhǔn)常數(shù)是根據(jù)在將所述激發(fā)施加了所述至少3個工作循環(huán)之后的固定時間記錄的電流值確定的。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其還包括如下步驟: 根據(jù)依照180秒內(nèi)的所述至少3個工作循環(huán)的所述激發(fā)而記錄的電流，確定電流曲線。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述電流曲線是瞬時電流曲線。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其還包括如下步驟: 根據(jù)所述至少3個工作循環(huán)的所述電流曲線，產(chǎn)生輪廓曲線。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中，用于確定施加到所述樣品的所述輸入信號的持續(xù)時間的所述樣品中的分析物濃度是根據(jù)所述輪廓曲線的最高電流值測定的。
44.根據(jù)權(quán)利要求38或43所述的方法，其中，所述輸入信號的持續(xù)時間是通過施加到所述樣品的工作循環(huán)的數(shù)目確定的。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述輸入信號中的工作循環(huán)的數(shù)目是響應(yīng)于所述多組校準(zhǔn)常數(shù)和所述樣品中的所測定的分析物濃度確定的。
46.根據(jù)權(quán)利要求38或43所述的方法，其中，與在測定出所述樣品中的所測定的低分析物濃度時相比，所述樣品中的所測定的最高分析物濃度提供更短持續(xù)時間的所述輸入信號。
【文檔編號】G01N27/327GK103558284SQ201310479070
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2006年7月19日 優(yōu)先權(quán)日:2005年7月20日
【發(fā)明者】伍煥平, 克里斯廷·D·納爾森, 格雷格·P·比爾 申請人:拜爾健康護理有限責(zé)任公司