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用于確定牙周病的嚴(yán)重性和進(jìn)展的改進(jìn)方法和試劑盒的制作方法
【專利摘要】確定患者是否傾向于患有重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的改進(jìn)方法和試劑盒，其包含以下步驟：(i)從所述患者采集生物樣本；(ii)針對(duì)包含IL1B(rs16944)、IL1B(rs1143623)和IL1B(rs4848306)的遺傳多態(tài)性模式將所述生物樣本基因分型；和(iii)將所述遺傳多態(tài)性模式與參照的復(fù)合基因型模式相比較；其中所述的遺傳多態(tài)性模式與所述的參照模式的相似性顯示所述患者患有重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的傾向。
【專利說(shuō)明】用于確定牙周病的嚴(yán)重性和進(jìn)展的改進(jìn)方法和試劑盒
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
本專利申請(qǐng)要求自美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/452，157 (在2011年3月13日提交)和61/421,628 (在2010年12月9日提交)的優(yōu)先權(quán)，其中每個(gè)均通過(guò)引用其整體而結(jié)合于本文中。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明總體上涉及用于確定患者的重度牙周病風(fēng)險(xiǎn)和/或牙周病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)的改進(jìn)方法和在所述改進(jìn)方法中使用的試劑盒。
[0003]發(fā)明背景
齒齦炎為牙周病的早期階段，其中齒齦可變成紅色、腫脹并容易出血。齒齦炎通常為不痛的，如果不治療，可發(fā)展為牙周炎，其可根據(jù)組織破壞的強(qiáng)度分為輕度、中度或重度。牙周炎主要為成年人疾病，通常直到35歲以后才可發(fā)覺(jué)。通常存在于牙菌斑中的細(xì)菌引起牙周病。由菌斑中的細(xì)菌產(chǎn)生的毒素激活人體的發(fā)炎機(jī)制和其他免疫機(jī)制，其最終導(dǎo)致支持牙齒的骨和齒齦組織的破壞。隨著疾病進(jìn)展，齒齦從牙齒脫離并且形成牙周袋，其為細(xì)菌提供了保護(hù)環(huán)境，因此導(dǎo)致持續(xù)循環(huán)。然而，一些位點(diǎn)并不持續(xù)是活性的。美國(guó)專利號(hào)5，328，829公開了通過(guò)測(cè)定位點(diǎn)上的白介素IL-1.β.來(lái)確定口腔內(nèi)活性的牙周病位點(diǎn)的方法。吸煙與牙周炎患病率和嚴(yán)重性增加相關(guān)聯(lián)。然而，非常大量的患有牙周炎的個(gè)體從未吸煙。
[0004]在過(guò)去15年中，已證明影響兒童和青少年的某些形式的牙周炎是遺傳決定的。這些在人群中具有特別低的發(fā)病率的疾病，在青春期年齡之前的某些個(gè)體和在青春期和18歲之間的其他個(gè)體中產(chǎn)生重 度牙周炎。在那些病例中確定的遺傳因素涉及非常明顯的生物學(xué)機(jī)制，其很可能使個(gè)體傾向于產(chǎn)生多種健康問(wèn)題。迄今，還沒(méi)有成功地在成人形式的牙周炎中發(fā)現(xiàn)同型的遺傳因素。
[0005]已可對(duì)與1-2種基因有關(guān)或由其引起的疾病進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)的遺傳檢測(cè)(參見美國(guó)專利號(hào)4，582，788和5，110，920)，一旦鑒定出基因，可確定攜帶給定基因的人的患疾病風(fēng)險(xiǎn)(參見例如美國(guó)專利號(hào)4，801，531,4, 666，828和5，268，267)。
[0006]已開發(fā)了遺傳檢測(cè)試劑盒來(lái)預(yù)測(cè)牙周病的風(fēng)險(xiǎn)，其使用人類基因組中的兩處變異，一處位于ILlA基因(IL1A +4845)，另一處位于ILlB基因(IL1B +3954)。具有這些基因變異的每個(gè)中的至少一個(gè)拷貝的次要等位基因(minor allele)的攜帶者具有增加的對(duì)牙周病的易感性。參見美國(guó)專利號(hào)5，686，246。然而，這樣的檢測(cè)在某些人種群體中的應(yīng)用有限，并且在那些群體中該檢測(cè)只能鑒定出小部分具有牙周病風(fēng)險(xiǎn)的人。有必要找到在所有人種群體中確定牙周病風(fēng)險(xiǎn)的更靈敏的方法。
[0007]發(fā)明簡(jiǎn)述
本發(fā)明涉及確定患者是否傾向于患有重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的方法，其包括以下步驟:(i)從所述患者采集生物樣本；(ii)針對(duì)包括IL IB (rsl6944)、ILIB (rsl 143623)和IL IB (rs4848306)的遺傳多態(tài)性模式對(duì)所述生物樣本進(jìn)行基因分型；和(iii)將所述遺傳多態(tài)性模式與參照的復(fù)合基因型模式(composite genotype pattern)相比較；其中所述的遺傳多態(tài)性模式與所述的參照模式的相似性顯示所述患者患重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的傾向。
[0008]本發(fā)明還涉及用于確定患者是否傾向于患重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的檢測(cè)試劑盒，其包含:(i)生物樣本采集工具；(ii)確定遺傳多態(tài)性模式的工具；和(iii)含有 IL IB (rsl6944), IL IB (rsll43623), IL IB (rs4S48306)和 IL IB(rsl 143633)對(duì)照樣本。
[0009]本文引用的專利和出版物的內(nèi)容和在這些專利和出版物中引用的文獻(xiàn)的內(nèi)容通過(guò)引用其許可的范圍而結(jié)合于本文中。
[0010]詳述 本發(fā)明涉及IL-1B基因中多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)，其與牙周病的易感性有關(guān)聯(lián)。因此，該多態(tài)性的基因型的確認(rèn)為牙周病的易感性提供了有用的遺傳學(xué)檢測(cè)。
[0011]如本文所用，“亞洲人”指其祖籍為亞洲國(guó)家之一的人，包括但不限于中國(guó)、印度、日本，與他們當(dāng)前的居住地?zé)o關(guān)。“非洲人”指其祖籍為非洲國(guó)家之一的人，與他們當(dāng)前的居住地?zé)o關(guān)。
[0012]除非另外說(shuō)明，涉及DNA技術(shù)的反應(yīng)和操作按Sambrook等，1989，分子克隆:實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(Molecular Cloning: A Laboratory Manual), Cold Spring HarborLaboratory Press中所述進(jìn)行,其通過(guò)引用結(jié)合于本文。除非另外說(shuō)明，還可使用如美國(guó)專利號(hào)4，666，828,4, 801，531和5，272，057以及McDowell等，1995中所述的方法學(xué)。通過(guò)Taqman "*測(cè)定或使用連續(xù)單堿基延伸的PCR進(jìn)行基因分型。
[0013]本文提供確定患者是否傾向于患重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的方法，其包含以下步驟:(i)從所述患者采集生物樣本；(?)針對(duì)包含IL IB (rsl6944)、ILIB (rsl 143623)和IL IB (rs4848306)的遺傳多態(tài)性模式對(duì)所述生物樣本進(jìn)行基因分型；和(iii)將所述遺傳多態(tài)性模式與參照的復(fù)合基因型模式相比較；其中所述的遺傳多態(tài)性模式與所述的參照模式的相似性顯示所述患者患重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的傾向。
[0014]本文還提供確定患者是否傾向于患重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的方法，其包含以下步驟:(i)從所述患者采集生物樣本；(?)針對(duì)包含IL IB (rsl6944)、IL IB (rsl 143623)和IL IB (rs4848306)的遺傳多態(tài)性模式對(duì)所述生物樣本進(jìn)行基因分型，其中表4-6中所列的遺傳多態(tài)性模式之一的存在顯示所述患者患重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的傾向。
[0015]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，遺傳多態(tài)性模式選自(B1B1和IL1B3877=1.1)、B2B3、B2B4、B3B3、B3B4、B4B4、(B1B4 和 IL1B3877=1.1)、(B2B4 和 IL1B3877=1.1)、(B3B4 和 IL1B3877=1.1)、(B4B4 和 IL1B3877=1.1)、(B2B3 和 IL1B3877=1.1)、(B3B3 和IL1B3877=1.1)、BlBl、B1B4、(B2B4 和 IL1B3877=2.*)、(B4B4 和 IL1B3877=2.*)、(B3B4 和IL1B3877=2.*)、(IL1B 3737=1.1和IL1B3877=1.1)、B2B2、B1B3、(B1B3和 3877=1.1)、(B2B2和 3877=1.1)和 IL1B3877=1.1。
[0016]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，高加索人群中的遺傳多態(tài)性模式選自(B1B1和 IL1B3877=1.1)、B2B3、B2B4、B3B3、B3B4、B4B4、(B1B4 和 IL1B3877=1.1)、(B2B4和 IL1B3877=1.1)、(B3B4 和 IL1B3877=1.1)、(B4B4 和 IL1B3877=1.1)、(B2B3 和IL1B3877=1.1)、(B3B3 和 IL1B3877=1.1)、BlBl、B1B4、(B2B4 和 IL1B3877=2.*)、(B4B4 和IL1B3877=2.*)、(B3B4 和 IL1B3877=2.*)和(IL1B 3737=1.1 和 IL1B3877=1.1)。
[0017]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，非洲人群中的遺傳多態(tài)性模式選自(B1B1和IL1B3877=1.1)、B2B3、B2B4、B3B3、B3B4、B4B4、(B1B4 和 IL1B3877=1.1)、BlBU (B3B4和 IL1B3877=1.1)、(B3B4 和 IL1B3877=2.*)、(B2B4 和 IL1B3877=1.1)、(B4B4 和IL1B3877=1.1)和(B1B4 和 IL1B3877=1.1)。
[0018]在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，中國(guó)人群中的遺傳多態(tài)性模式選自B2B2、B1B3、(B1B3和 3877=1.1)、(B2B2 和 3877=1.1)和 IL1B3877=1.1。
[0019]ILlB單倍型的定義:
最常見的單倍型用數(shù)字表示為如下表所述，其顯示在每個(gè)SNP上的等位基因:
【權(quán)利要求】
1.確定患者是否傾向于患重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的方法，所述方法包括以下步驟: (i)從所述患者采集生物學(xué)樣本； (ii)針對(duì)包含IL IB (rsl6944)、IL IB (rsll43623)和 IL IB (rs4848306)的遺傳多態(tài)性模式對(duì)所述生物學(xué)樣本進(jìn)行基因分型； (iii)將所述遺傳多態(tài)性模式與參照復(fù)合基因型模式相比較，其中所述遺傳多態(tài)性模式與所述參照模式的類似性顯示所述患者患重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的傾向。
2.權(quán)利要求1的方法,其中所述生物學(xué)樣本為唾液、口腔細(xì)胞、血液、組織樣本或尿液。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述遺傳多態(tài)性模式還包含ILIB (rsll43633)。
4.權(quán)利要求1的方法，其用于確定所述患者是否傾向于患重度牙周病。
5.權(quán)利要求1的方法，其用于確定所述患者的牙周病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者為高加索人、非洲人、中國(guó)人或其他人種。
7.用于確定患者是否傾向于患重度牙周病和/或具有高風(fēng)險(xiǎn)的牙周病進(jìn)展的檢測(cè)試劑盒，所述檢測(cè)試劑盒包含: (i)生物學(xué)樣本采集工具； (ii)確定包含IL IB (rsl6944)、IL IB (rsll43623)和 IL IB (rs4848306)的遺傳多態(tài)性模式的工具；和 (iii)作為參照的對(duì)照樣本。
8.權(quán)利要求7的檢測(cè)試劑盒，其中所述遺傳多態(tài)性模式還包含ILIB (rsll43633)。
9.權(quán)利要求6的檢測(cè)試劑盒，其中所述患者為高加索人、非洲人、中國(guó)人或其他人種。
【文檔編號(hào)】G01N33/50GK103547680SQ201180067082
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月9日
【發(fā)明者】K.S.科恩曼, X.吳, H-Y.王, J.羅古斯 申請(qǐng)人:白細(xì)胞介素遺傳學(xué)公司