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專利名稱：多個(gè)待測(cè)物診斷輸出的制作方法
多個(gè)待測(cè)物診斷輸出
背景技術(shù)：
僅在有限的情況下使用基于多個(gè)生物標(biāo)記的診斷化驗(yàn)。例如，在幾個(gè)基因中測(cè)量 基因表現(xiàn)從而評(píng)估臨床狀態(tài)時(shí)提議進(jìn)行化驗(yàn)。而且，使用多個(gè)蛋白質(zhì)待測(cè)物來在診斷不明 確時(shí)篩選任何多個(gè)無序的存在。通常，使用算法來評(píng)估任何標(biāo)準(zhǔn)化驗(yàn)的結(jié)果，特別是評(píng)估是 否需要另外的測(cè)試。然而，由于不同的生物標(biāo)記類型提供了不同的信息結(jié)果，所以大多數(shù)化 驗(yàn)都被限制于每個(gè)待篩選狀況的單個(gè)標(biāo)記或待測(cè)物。通常根據(jù)不同臨床適應(yīng)癥的相同樣本來篩選多個(gè)待測(cè)物。當(dāng)患者呈現(xiàn)出不明癥狀 時(shí)，尤其適用。例如，可以對(duì)單個(gè)血液樣本進(jìn)行篩選用于血細(xì)胞比容、肝炎抗原、HIV和SARS 化驗(yàn)。然而，每種篩選都針對(duì)不同的臨床狀況并且結(jié)合不同的算法以產(chǎn)生所述標(biāo)記意圖測(cè) 量的每個(gè)臨床適應(yīng)癥的單獨(dú)結(jié)果。使用這種寬泛的篩選在診斷不明確或困難的情況下排除 或采取一種或多種診斷途徑。在任何篩選化驗(yàn)中生物標(biāo)記數(shù)量的增加提高了診斷的準(zhǔn)確性。然而，不存在允許 根據(jù)多個(gè)生物標(biāo)記對(duì)一狀況進(jìn)行篩選和/或診斷的化驗(yàn)。因此，在本領(lǐng)域中需要允許根據(jù) 多個(gè)生物標(biāo)記對(duì)狀況進(jìn)行篩選和/或診斷的化驗(yàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于評(píng)估患者臨床狀態(tài)的方法。特別地，本發(fā)明提供了用于根據(jù)對(duì) 多個(gè)待測(cè)物或生物標(biāo)記的分析來產(chǎn)生診斷輸出的方法。在實(shí)踐中，本發(fā)明的方法提供了根 據(jù)單一化驗(yàn)形式的多個(gè)生物標(biāo)記來篩選患者的能力。本發(fā)明的方法在復(fù)雜的診斷評(píng)估中尤其有用。本發(fā)明允許對(duì)多個(gè)生物標(biāo)記的多個(gè) 分析從而提高診斷能力和結(jié)果的準(zhǔn)確性。根據(jù)本發(fā)明的一方面，評(píng)估從患者樣本獲得的多 個(gè)不同的生物標(biāo)記。隨后將結(jié)果進(jìn)行歸一化并且根據(jù)歸一化之后的生物標(biāo)記數(shù)據(jù)產(chǎn)生診斷 分?jǐn)?shù)。在優(yōu)選實(shí)施例中，獲得患者樣本中多個(gè)生物標(biāo)記中每一個(gè)的等級(jí)。隨后根據(jù)患者樣本 中所檢測(cè)的生物標(biāo)記的等級(jí)是否超出預(yù)定閾值來為每個(gè)生物標(biāo)記分配二進(jìn)制結(jié)果(例如， al或aO)。隨后，通過將二進(jìn)制結(jié)果進(jìn)行相加獲得累積的分?jǐn)?shù)從而產(chǎn)生在臨床評(píng)估中使用 的診斷分?jǐn)?shù)。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)已知的診斷標(biāo)準(zhǔn)和/或患者病歷、生活方式、癥狀 等對(duì)生物標(biāo)記結(jié)果進(jìn)行加權(quán)。所得到的總和的加權(quán)后的分?jǐn)?shù)用于臨床評(píng)估。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，多個(gè)生物標(biāo)記的輸出不必是二進(jìn)制。當(dāng)然，輸出可以針 對(duì)評(píng)估狀況考慮每個(gè)生物標(biāo)記的預(yù)測(cè)值。這是基于已知風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和患者病歷的 加權(quán)形式并且可以反過來反映出人們根據(jù)化驗(yàn)所期望的信任度。本發(fā)明的方法允許根據(jù)從 多個(gè)生物標(biāo)記獲得的結(jié)果生成特征量，其中特征量代表疾病的有/無、疾病的階段、或預(yù)測(cè) 系數(shù)(諸如復(fù)發(fā)可能性、對(duì)治療反應(yīng)的評(píng)估和疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn))。本發(fā)明的方法使用對(duì)多種不同標(biāo)記的測(cè)量，這些標(biāo)記具有診斷中、預(yù)后、治療方案 選擇、療效、生理特點(diǎn)、和/或復(fù)發(fā)可能性的預(yù)測(cè)關(guān)系或可能的預(yù)測(cè)值。多個(gè)診斷評(píng)估的預(yù) 測(cè)能力在化驗(yàn)的特異性和敏感性方面產(chǎn)生明顯優(yōu)勢(shì)。對(duì)化驗(yàn)的預(yù)測(cè)能力取決于從許多不同 的標(biāo)記得到結(jié)果并且把它們組合成單個(gè)診斷特征量或結(jié)果的能力，單個(gè)診斷特征量或結(jié)果包含每個(gè)單獨(dú)標(biāo)記的預(yù)測(cè)能力從而產(chǎn)生高敏感度、顯著特異的結(jié)果。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，在從患者獲得的樣本中測(cè)量多個(gè)生物標(biāo)記。從蛋 白質(zhì)(包括抗體、酶等)、核酸、碳水化合物、糖、細(xì)菌、病毒、PH、酸、自由基、維生素、鐵、激素 和藥物中選擇多個(gè)生物標(biāo)記。在一些情況下，例如，在核酸和蛋白質(zhì)的情況下，可以隨著時(shí) 間測(cè)量表現(xiàn)等級(jí)。在其他情況下，無論哪種單位可能會(huì)適合生物標(biāo)記，都獲得生物標(biāo)記的等 級(jí)。隨后可選地可以在整個(gè)生物標(biāo)記組上對(duì)等級(jí)進(jìn)行歸一化或者可以根據(jù)是否超出閾值來 為等級(jí)分配二進(jìn)制結(jié)果。在一些實(shí)施例中，由于從各個(gè)生物標(biāo)記的單獨(dú)化驗(yàn)中獲得生物標(biāo)記組的結(jié)果，所 以在診斷篩選中使用該結(jié)果。在其他情況下，歸一化發(fā)生在診斷確定之前，而在另外其他情 況下，僅僅為生物標(biāo)記結(jié)果分配二進(jìn)制單元(例如，al或aO)。隨后根據(jù)累積的二進(jìn)制輸入 (即，全部1和0之和)或根據(jù)加權(quán)后的均值或者根據(jù)由選擇的標(biāo)記組所產(chǎn)生的特征量來評(píng) 估累積的結(jié)果。根據(jù)診斷中的一種狀況或多種狀況的預(yù)測(cè)值或可疑的預(yù)測(cè)值來選擇針對(duì)本發(fā)明 的多個(gè)診斷化驗(yàn)所選擇的標(biāo)記。根據(jù)各種診斷標(biāo)準(zhǔn)(諸如，與疾病可疑的關(guān)聯(lián))選擇特定 的標(biāo)記。所選標(biāo)記的數(shù)量取決于用戶的判斷力并且取決于標(biāo)記的累積預(yù)測(cè)能力和標(biāo)記組中 各個(gè)標(biāo)記的特異性/敏感性。可以選擇標(biāo)記組以提高診斷、預(yù)后、治療反應(yīng)和/或復(fù)發(fā)的效 率。除了與特異性和敏感性的一般相關(guān)度之外，還可以考慮患者病歷和生活方式來選擇標(biāo) 記。例如，患者具有、可能具有或者曾經(jīng)具有的其他疾病會(huì)影響對(duì)待分析的生物標(biāo)記組的選 擇。患者體內(nèi)的藥物也可能會(huì)影響標(biāo)記組選擇。本發(fā)明可適用于有癥狀患者或無癥狀患者人群中任何疾病的診斷和監(jiān)測(cè)。例如， 本發(fā)明可用于傳染病、遺傳病和其他狀況(諸如濫用藥物或酗酒引起的疾病或損傷)的診 斷。本發(fā)明還適用于評(píng)估療效、疾病復(fù)發(fā)或蔓延(例如，轉(zhuǎn)移)的可能性。本發(fā)明在篩查癌癥方面特別有用。與癌癥相關(guān)的生物標(biāo)記示例包括基質(zhì)金屬蛋白 酶(MMP)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、MMP/NGAL復(fù)合物、胸腺肽0-15、胸 腺肽0-16、類膠原基因(CLG)制品、抑制素、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、beta-5蛋白、泛素、原肌球 蛋白、高半胱氨酸61、半胱氨酸蛋白酶抑制劑B、豬伴侶蛋白10和肌動(dòng)蛋白抑制蛋白。除了 別的之外，MMP的示例包括但不限于MMP-2、MMP-9、MMP-9/NGAL復(fù)合物、MMP-TIMP復(fù)合物、 MMP/TIMP1復(fù)合物、ADAMTS-7或ADAM-12。另外，從中獲得生物標(biāo)記的患者樣本對(duì)本發(fā)明的 功能是非實(shí)質(zhì)性的。優(yōu)選的樣本來源包括血液、血清、痰、糞便、唾液、尿液、腦脊髓液、乳頭 抽吸液和膿液。本發(fā)明的方法可用于患病的患者身上，或者可用于周期性地篩查健康待查者?？?以使用本發(fā)明的方法對(duì)待查者同時(shí)進(jìn)行一種或多種疾病的篩查?？梢远ㄆ?例如，每周、每 月、每年，或者其他時(shí)間間隔)或者作為一次事件進(jìn)行篩查。分析成果可以用來改變篩查的 頻率和/或類型，診斷和/或治療草案。可以以不同的時(shí)間間隔篩查不同的狀況，并且將所 述不同的狀況作為不同的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)(例如，年齡、體重、性別、吸煙史、家庭檔案、遺傳風(fēng)險(xiǎn)、 接觸有毒和/或致癌物質(zhì)等、或這些情況的組合)的函數(shù)。根據(jù)內(nèi)科醫(yī)生或技術(shù)人員的判 斷力來確定結(jié)合本發(fā)明使用的特定篩查法和標(biāo)記的選擇。通過參考文獻(xiàn)或護(hù)理規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)來確定任何特定生物標(biāo)記和相關(guān)疾病的閾值，或 者可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定所述閾值。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，與本發(fā)明的生物標(biāo)記組關(guān)聯(lián)使用的閾值是基于與標(biāo)記的閾值水平相關(guān)的正和負(fù)預(yù)測(cè)值。在一個(gè)示例中，選擇提供100%負(fù) 預(yù)測(cè)值的標(biāo)記，換言之，具有低于所分配閾值的大量標(biāo)記(可以只是一個(gè)標(biāo)記)的值的患者 不被認(rèn)為患有正進(jìn)行篩查的疾病，并且可以明確地確定那時(shí)不需要進(jìn)一步的介入。相反，可 以把閾值設(shè)置成得到大約100%正預(yù)測(cè)值。在該情況下，處于該閾值之上的大量臨界生物標(biāo) 記等級(jí)明確地與需要進(jìn)一步的介入有關(guān)。如對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說明顯的是，對(duì)于某些 生物標(biāo)記來說，正和負(fù)預(yù)測(cè)值不必是100%，而是可以是其他數(shù)值，這取決于其他因素，諸如 患者遺傳史或易患病體質(zhì)、整體健康情況、有或無其他疾病標(biāo)記等。在閱讀本發(fā)明的以下具體描述之后，本發(fā)明的其他方面和特征將是明顯的。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了用于臨床評(píng)估的方法，其中對(duì)從患者組織或體液樣本獲得的不同生 物標(biāo)記組進(jìn)行分析并求總和以產(chǎn)生臨床信息結(jié)果。使用本發(fā)明的方法的結(jié)果提高了診斷范 圍和能力。根據(jù)本發(fā)明，從患者樣本(例如，組織或體液樣本)獲得多個(gè)生物標(biāo)記。適當(dāng)?shù)卮_ 定各種標(biāo)記的等級(jí)并且產(chǎn)生累積的診斷/預(yù)測(cè)結(jié)果?？梢愿鶕?jù)正在篩查的一個(gè)或多個(gè)狀況 來選擇任意數(shù)量的不同生物標(biāo)記。在許多情況下，例如，對(duì)于癌癥來說，與蛋白質(zhì)等級(jí)相協(xié) 調(diào)地篩查核酸突變、表現(xiàn)等級(jí)、甲基化抗體等。在替代示例中，可以結(jié)合其他類型的標(biāo)記來 篩查類固醇或蛋白質(zhì)激素并且可以得到合計(jì)的診斷“分?jǐn)?shù)”。標(biāo)記的其他組合對(duì)于本領(lǐng)域技 術(shù)人員來說是明顯的并且將取決于正進(jìn)行篩查的疾病或狀況。本發(fā)明允許在單個(gè)診斷算法中使用不同待測(cè)物或生物標(biāo)記從而提高預(yù)測(cè)能力。根 據(jù)本發(fā)明，測(cè)量多個(gè)待測(cè)物并且把經(jīng)過測(cè)量的輸出轉(zhuǎn)換成作為對(duì)臨床結(jié)果預(yù)測(cè)的單個(gè)輸出 分?jǐn)?shù)或特征量。輸出可以是二進(jìn)制(例如，1/0，是/否)或者可以是代表患病風(fēng)險(xiǎn)的程度 或嚴(yán)重程度或類似結(jié)果(例如，治療結(jié)果、復(fù)發(fā)結(jié)果等)的連續(xù)統(tǒng)上的一點(diǎn)。在任意一種情 況下，輸出與期望的可信水平的預(yù)測(cè)結(jié)果相關(guān)。例如，根據(jù)對(duì)多個(gè)待測(cè)物的分析，可以根據(jù) 針對(duì)所選的標(biāo)記組所獲得的結(jié)果模式來生成特征量。該特征量隨后根據(jù)與具有相同標(biāo)記組 的訓(xùn)練集的對(duì)比或者基于先前結(jié)果根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來與臨床結(jié)果相關(guān)聯(lián)。對(duì)各個(gè)待測(cè)物結(jié)果的確 定還可以置于能構(gòu)造成與臨床結(jié)果相關(guān)聯(lián)的條形碼格式中。各個(gè)化驗(yàn)結(jié)果既可以被加權(quán)或 不進(jìn)行加權(quán)并且根據(jù)整體結(jié)果的需要既可以被歸一化或者不進(jìn)行歸一化。作為示例，在一方面，本發(fā)明提供一種二進(jìn)制算法，其中測(cè)量DNA和蛋白質(zhì)以提供 診斷輸出。在該示例中，進(jìn)行化驗(yàn)以確定在與癌癥相關(guān)的已知染色體區(qū)域上是否存在突變。 例如，首先確定對(duì)疾病發(fā)作進(jìn)行預(yù)測(cè)已知的單核苷酸多態(tài)性。存在各種方式進(jìn)行如此操作， 諸如單堿基延伸化驗(yàn)(例如，美國專利No. 6，566，101，并入于此作為參考)。獲得了指示是 否存在突變(1或0)的結(jié)果。也可以測(cè)量其他幾種DNA突變并且類似地分配用于疾病關(guān)聯(lián) 性的二進(jìn)制分?jǐn)?shù)?？梢詧?zhí)行與所期望的那樣多的基于突變的化驗(yàn)。還測(cè)量為癌癥提供信息 所已知的一個(gè)或多個(gè)蛋白質(zhì)的等級(jí)。例如，可以是腫瘤抑制基因P53。確定該蛋白質(zhì)的等級(jí) 是否超出為疾病的存在提供信息所已知的閾值量。還為該待測(cè)物分配二進(jìn)制結(jié)果(例如， 如果超出閾值則為1，如果沒有超出閾值則為0)。最后，執(zhí)行定量RNA化驗(yàn)以確定在樣本中 所表現(xiàn)的與診斷相關(guān)的RNA的一個(gè)或多個(gè)等級(jí)。根據(jù)針對(duì)每個(gè)被測(cè)RNA樣本所獲得的表現(xiàn) 等級(jí)以及與已知疾病相關(guān)閾值的比較來獲得二進(jìn)制結(jié)果。所有這些化驗(yàn)的結(jié)果都是一系列
5形成條形碼式輸出的二進(jìn)制結(jié)果，根據(jù)整個(gè)標(biāo)記組關(guān)聯(lián)性的先前確定為條形碼式輸出分配 臨床狀態(tài)。在本發(fā)明的另一方面，每個(gè)化驗(yàn)后的生物標(biāo)記都產(chǎn)生定量結(jié)果，還根據(jù)在相對(duì)于 標(biāo)記的預(yù)定閾值的樣本中存在待測(cè)物的數(shù)量對(duì)該定量結(jié)果分配經(jīng)過加權(quán)的值。對(duì)于每個(gè)標(biāo) 記來說，為該分界點(diǎn)以上的結(jié)果給定經(jīng)過加權(quán)的正分?jǐn)?shù)(在這種情況下，基于超過分界點(diǎn) 以上存在的數(shù)量)并且為閾值以下的那些結(jié)果給定經(jīng)過加權(quán)的負(fù)分?jǐn)?shù)。隨后對(duì)經(jīng)過加權(quán)的 分?jǐn)?shù)進(jìn)行評(píng)估以提供整體的診斷輸出。存在各種方法用于確定本發(fā)明中使用的閾值，包括參考文獻(xiàn)中的標(biāo)準(zhǔn)值或者護(hù)理 的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。只要閾值具有與診斷輸出的期望的相關(guān)性，所選擇的精確閾值并非那么重要。類似地，只要標(biāo)記與正進(jìn)行篩查的疾病相關(guān)聯(lián)，那么選擇的生物標(biāo)記對(duì)于本發(fā) 明的操作來說不是那么重要。與疾病相關(guān)的有些生物標(biāo)記包括核酸標(biāo)記(包括但不限 于 K-ras，K-ras2, APC, DCC, TP53, PRC1, NUSAP1, CAPZ, PFKP, EVER1, FLT1, ESPL1, AKAP2, ⑶C45L，RAMP, SYNGR2, NDRG1, ZNF533和高甲基化核酸)，蛋白質(zhì)和肽類，碳水化合物，糖， 多糖，脂類，激素(例如，抗利尿激素(ADH)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，生長(zhǎng)激素(GH)，促 卵泡激素(FSH)，促黃體生成激素(LH)，雌激素(雌二醇，雌素酮，雌三醇)，黃體酮，睪丸激 素，二氫睪(丸)酮(DHT)，抑制素，生長(zhǎng)激素，脫氫異雄酮(DHEA)，生長(zhǎng)抑素，葡萄胱，胰島 素，促甲狀腺素，促甲狀腺激素(TSH)，甲狀腺素，甲狀旁腺(激)素，促腎上腺皮質(zhì)激素，皮 質(zhì)醇，皮質(zhì)酮，醛固酮，腎上腺素，去甲腎上腺素，催乳激素，血管加壓素，后葉催產(chǎn)素，促黑 激素(MSH))，增長(zhǎng)因子(例如，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)，神經(jīng)增長(zhǎng)因子(NGF)，神經(jīng)營養(yǎng)素，血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)，紅細(xì)胞生長(zhǎng)素 (EP0)，血小板生成(TP0)，肌肉生長(zhǎng)抑制素(⑶F-8)，生長(zhǎng)分化因子(⑶F-9)，堿性成纖維細(xì) 胞生長(zhǎng)因子(bFGF或FGF2)，酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因 子(HGF)，人干細(xì)胞因子(SCF)，腫瘤壞死因子(TNF)，腫瘤壞死因子(TNF-日)，腫瘤壞 死因子-a (TNF-a)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-0 (TGF-0 )，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因 子-a (TGF-a)，胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-II)，胰島素樣生長(zhǎng)因子-II(IGF-II)，和集落 刺激因子(CSF))，細(xì)胞因子(例如，IL-la，IL-13，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7， IL-8，IL-9，IL-IO，IL-11，IL-12，IL-13，IFN-a，IFN-旦，和 IFN_y)，蛋白質(zhì)(例如，基質(zhì)金 屬蛋白酶(MMP)，諸如MMP2，MMP9，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)，MMP/NGAL 復(fù)合物，胸腺素0 15，胸腺素0 16，類膠原基因(CLG)制品，抑制素，谷胱苷肽，0-5-微管 蛋白，泛素，原肌球蛋白，高半胱氨酸61，胱蛋白酶抑制素B，伴侶素10，抑制蛋白，a-胎蛋 白，癌胚抗原，表皮生長(zhǎng)因子受體，激肽釋放酶3 (前列腺特異抗原)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A， VEGF，白蛋白，CA 125，降鈣素，嗜鉻粒蛋白A(甲狀旁腺分泌蛋白1)，含ACTH的促腎上腺皮 質(zhì)激素_促脂素，雌激素受體1，胃泌激素，黃體酮受體，催乳激素，5100 a鏈，生長(zhǎng)激素抑制 素，甲狀腺球蛋白，V-erb-b2，Her2/neu，單克隆抗體Ki_67識(shí)別的抗原，B-細(xì)胞CLU淋巴瘤 2，B細(xì)胞淋巴瘤2相關(guān)的X蛋白，0 -2微球蛋白抗體，早發(fā)性乳腺癌1，BRCA1, CA 15. 3，CA 19. 9，鈣粘附蛋白1類型1E-鈣粘附蛋白(上皮的)，半胱天冬氨酸酶3，CD44抗原，細(xì)胞腫瘤 抗原P53，凝血因子II，凝血素，粒細(xì)胞集落刺激因子2(粒-巨噬細(xì)胞)，集落刺激因子3(粒 細(xì)胞)，C反應(yīng)蛋白，細(xì)胞周期素D1，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制素1，p21，促紅細(xì)胞生成 素，纖維蛋白原a/a-E鏈，促卵泡激素，y烯醇酶，胰島素，干擾素Y，白細(xì)胞介素2，白細(xì)胞介素6，k-ras，腦啡肽酶，CD10，轉(zhuǎn)鐵蛋白，胰島素，腫瘤壞死因子(TNF-a )，腫瘤壞死因 子受體超家族成員6，fas，血管性血友病因子，趨化因子，幾丁質(zhì)酶-3類蛋白l，YKL-40，絨 膜促性腺素0鏈，集落刺激因子1(巨噬細(xì)胞)，結(jié)合珠蛋白-1，肝細(xì)胞成長(zhǎng)因子，抑制素， 干擾素-a/日受體a鏈，干擾素-a/0受體0鏈，激肽釋放酶10，激肽釋放酶11，激肽釋 放酶6，基質(zhì)金屬蛋白酶3，ADAM-12，小誘導(dǎo)細(xì)胞因子A21(CCL21)可溶性IL-2R a，生成激素 成長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)激素，乳腺癌2早期發(fā)作，BRCA2，連環(huán)蛋白0 1，組織蛋白酶0，^ 15，肌間線 蛋白，DNA(非嘌呤或非嘧啶位點(diǎn))裂合酶，APEX，促黃體素0鏈，促黃體生成激素，甲狀旁腺 (激)素，增殖細(xì)胞核抗原，腫瘤壞死因子配體超家族成員8 (CD30配體)，v-myc髓細(xì)胞組織 增生病毒癌基因同源物(鳥類)，腫瘤壞死因子配體超家族成員8 (CD30)，17 0 -羥基類固醇 脫氫酶1 (17HSD1)，前列腺酸性磷酸酶，腎上腺髓質(zhì)素，醛縮酶A，骨特異性堿性磷酸酶，堿 性磷酸酶，胎盤型，a-1-酸性糖蛋白1，血清類黏蛋白，a-1-抗胰蛋白酶，a-2-H S_糖蛋 白，a-2-巨球蛋白，a-乳白蛋白，血管生成因子核糖核酸酶A家族5，血管生成素1，血管 生成素2，抗白細(xì)胞蛋白酶1，SLPI，阿樸脂蛋白A1，阿樸脂蛋白A-II，阿樸脂蛋白C-1，阿樸 脂蛋白C-III，骨唾液酸蛋白II，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制劑1，CA 27. 29，CA 72-4，組織蛋白酶B，CC趨化因子4，HCC-4，CD44變量V5可溶液，血漿銅藍(lán)蛋白，宮頸癌1原 癌基因P40，趨化因子(C-C motif)配體4小誘導(dǎo)細(xì)胞因子A4(CCL4)，MIP-l-0，緊密連接蛋 白-3，緊密連接蛋白-4，簇集蛋白，凝結(jié)因子III，凝結(jié)因子XIII A鏈，凝結(jié)因子XIII B鏈， 膠原質(zhì)Ic-端肽，補(bǔ)體成分3，補(bǔ)體成分4，補(bǔ)體成分7，補(bǔ)體因子H相關(guān)蛋白，細(xì)胞周期蛋白 依賴性激酶6，環(huán)氧合酶-2，血清胱抑素A，血清胱抑素B，血清胱抑素C，細(xì)胞角蛋白8，安定 結(jié)合抑制物，內(nèi)皮因子，內(nèi)皮素1，外皮生長(zhǎng)因子，E-選擇素，鐵蛋白H，成纖維細(xì)胞成長(zhǎng)因子 2 (堿性)，纖維連接蛋白1，F(xiàn)lt-3配體，F(xiàn)ms相關(guān)酪氨酸激酶1，VEGFR1，卵泡抑素，果糖二磷 酸醛縮酶B，果糖二磷酸醛縮酶C，孿蛋白，葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶，磷脂酰有醇蛋白聚糖_3， 氨基端，生長(zhǎng)抑制和DNA損傷誘導(dǎo)a，免疫抑制酸性蛋白，類胰島素生長(zhǎng)因子1(促生長(zhǎng)因 子C)，類胰島素生長(zhǎng)因子2(促生長(zhǎng)因子A)，類胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1，類胰島素生長(zhǎng)因 子結(jié)合蛋白2，類胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3，細(xì)胞間黏附分子1，干擾素a 1，白細(xì)胞間介素 1 a，白細(xì)胞間介素1 3，白細(xì)胞間介素10，白細(xì)胞間介素12A，白細(xì)胞間介素16，白細(xì)胞間介 素5，白細(xì)胞間介素6受體，白細(xì)胞間介素6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子，白細(xì)胞間介素7，白細(xì)胞間介素8， 白細(xì)胞間介素9，白細(xì)胞間介素-1受體拮抗蛋白，IRAP，激肽釋放酶14(hK14)，激肽釋放酶 2前列腺，激肽釋放酶5，激肽釋放酶7，激肽釋放酶8，激肽釋放酶18，激肽釋放酶8，角蛋白 18，角蛋白，類型I細(xì)胞支架19，細(xì)胞角蛋白19，Kit配體，乳運(yùn)鐵蛋白，瘦蛋白，L-選凝素， 黃體激素釋放激素受體，Mac-2結(jié)合蛋白90K，乳腺珠蛋白B，乳腺血清，抗原，肥大/干細(xì)胞 成長(zhǎng)因子受體，黑色素瘤活性抑制，膜輔助因子蛋白，CD46抗原，間皮素，中期因子，MK-1蛋 白，Ep-CAM，成肌細(xì)胞調(diào)節(jié)因子1，神經(jīng)成長(zhǎng)因子0，神經(jīng)突起生長(zhǎng)導(dǎo)向因子-1，神經(jīng)內(nèi)分泌 蛋白-55，中性粒細(xì)胞防御素1，中性粒細(xì)胞防御素3，Nm23-H 1，0VX1，0X40，p65腫瘤胚胎， 胰腺分泌的胰島素抑制劑，TATI，甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白，Pcaf, P300/CBP-相關(guān)因子，胃蛋 白酶原-1，胎盤特異性組織蛋白12血漿視黃醇結(jié)合蛋白，血纖維蛋白溶酶原(含血管抑制 素)，血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子，PECAM-1，血小板因子4，血小板源性成長(zhǎng)因子0多肽，血小 板源性成長(zhǎng)因子受體a多肽，妊娠帶蛋白，妊娠相關(guān)血清蛋白-A，前列腺分泌蛋白PSP94， P-選擇素，PSP94結(jié)合蛋白，丙酮酸激酶，同工酶M1/M2，核黃素載體蛋白，1000鏈，分泌磷
7蛋白1，骨橋蛋白，絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制劑進(jìn)化枝B，maSpin，絲氨酸(或半胱氨 酸)蛋白酶抑制劑進(jìn)化枝E，PAI_1，血清淀粉樣蛋白a-1，血清對(duì)氧磷脂酶/芳基酯酶1，小 誘導(dǎo)細(xì)胞因子A14CCL14，小誘導(dǎo)細(xì)胞因子A18 (CCL18)，MIP-4，小誘導(dǎo)細(xì)胞因子A2 (CCL2)， 小誘導(dǎo)細(xì)胞因子A3 (CCL3)，巨噬細(xì)胞炎性蛋白1-a，小誘導(dǎo)細(xì)胞因子B5(CXCL5)，S鱗狀細(xì) 胞癌抗原1，鱗狀細(xì)胞癌抗原2，生存素，多配體聚糖-1，突觸核蛋白-y，TEK酪氨酸激酶內(nèi) 皮細(xì)胞，Tie-2，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，四粘蛋白，TGF-3受體類型III，Thiredoxin還原酶1，血 小板生成素，血小板生成素1，胸苷激酶，金屬蛋白酶組織抑制劑1，金屬蛋白組織抑制劑2， 組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，tPA，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(P90CD71)，轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)因子a，轉(zhuǎn)化成長(zhǎng) 因子0 1，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白，原肌球蛋白la鏈(a-原肌球蛋白)，腫瘤壞死因子(配體) 超家族成員5，CD 154，腫瘤壞死因子(配體)超家族成員6，F(xiàn)as配體，腫瘤壞死因子配體 超家族成員13B，TALL-1，腫瘤壞死因子受體超家族成員11B，骨保護(hù)素，腫瘤壞死因子受體 超家族成員1A p60TNF-RI p55CD120a，TNFR1，腫瘤壞死因子受體超家族成員1B，TNFR2，尿 激酶纖溶酶原激活劑表面受體，U-PAR，血管細(xì)胞黏附分子1，血管內(nèi)皮成長(zhǎng)因子受體2，血 管活性腸肽，VEGF (165) b，維生素K相關(guān)蛋白C，玻璃連接蛋白，以及X-盒結(jié)合蛋白_1)，抗 體，或它們的任何組合。 本發(fā)明的另外的方面和優(yōu)勢(shì)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的。
權(quán)利要求
一種診斷方法，包括以下步驟從患者組織或體液樣本獲得多個(gè)生物標(biāo)記中每一個(gè)生物標(biāo)記的等級(jí)，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記中的每個(gè)生物標(biāo)記不同于所述多個(gè)生物標(biāo)記中的所有其他生物標(biāo)記；彼此相關(guān)地對(duì)所述等級(jí)進(jìn)行歸一化從而產(chǎn)生多個(gè)歸一化等級(jí)；以及根據(jù)所述多個(gè)歸一化等級(jí)識(shí)別所述患者的臨床狀況。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記中的每個(gè)生物標(biāo)記均提供獨(dú)特的臨床信息。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記中的每個(gè)生物標(biāo)記均具有疾病診 斷的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)閾值。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括步驟把所述多個(gè)歸一化等級(jí)合計(jì)為單個(gè)輸出分?jǐn)?shù)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記中的每個(gè)生物標(biāo)記均表示相同的 臨床狀況。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記中的每個(gè)生物標(biāo)記均表示不同的 臨床狀況。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記中的至少一個(gè)生物標(biāo)記是核酸， 而所述多個(gè)生物標(biāo)記中的至少另一個(gè)生物標(biāo)記是蛋白質(zhì)。
8.一種獲取診斷信息的方法，包括以下步驟 分析從患者樣本獲得的多個(gè)不同生物標(biāo)記；根據(jù)從所述患者樣本獲得的所述生物標(biāo)記的等級(jí)是否超過各個(gè)預(yù)定閾值來為所述多 個(gè)生物標(biāo)記中的每個(gè)生物標(biāo)記分配二進(jìn)制輸出；根據(jù)在所述分配步驟獲得的累積的二進(jìn)制數(shù)據(jù)確定所述患者的臨床狀態(tài)。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述確定步驟包括建立超出各個(gè)閾值的生物標(biāo)記模 式以及沒有超出各個(gè)閾值的生物標(biāo)記模式。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述分配步驟包括根據(jù)從所述多個(gè)生物標(biāo)記中的 每個(gè)生物標(biāo)記獲得的定量結(jié)果是否超出所述多個(gè)生物標(biāo)記中的每個(gè)生物標(biāo)記的獨(dú)特預(yù)定 閾值來把所述定量結(jié)果轉(zhuǎn)換成二進(jìn)制輸出。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述確定步驟包括獲得所述多個(gè)生物標(biāo)記中的每 個(gè)生物標(biāo)記的所述二進(jìn)制輸出的累積總和。
12.—種識(shí)別疾病狀況的方法，所述方法包括以下步驟 獲得患者樣本中多個(gè)不同生物標(biāo)記的定量數(shù)量；根據(jù)所述定量數(shù)量是否超出針對(duì)所述多個(gè)生物標(biāo)記中的每個(gè)生物標(biāo)記所建立的預(yù)定 標(biāo)準(zhǔn)來為所述多個(gè)生物標(biāo)記中的每個(gè)生物標(biāo)記分配二進(jìn)制輸出；在所述多個(gè)生物標(biāo)記中的大多數(shù)生物標(biāo)記都超出它們各自的閾值時(shí)識(shí)別在所述患者 的所述疾病狀況。
全文摘要
本發(fā)明提供一種評(píng)估患者臨床狀態(tài)的方法。特別地，本發(fā)明提供一種根據(jù)對(duì)多個(gè)待測(cè)物或生物標(biāo)記的分析來產(chǎn)生診斷輸出的方法。本發(fā)明的方法利用許多不同的標(biāo)記的測(cè)量，這些標(biāo)記具有診斷中、預(yù)后、治療方案選擇、療效、生理特點(diǎn)、和/或復(fù)發(fā)可能性的預(yù)測(cè)關(guān)系或可能的預(yù)測(cè)值。
文檔編號(hào)G01N33/48GK101878426SQ200880113288
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2008年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月14日
發(fā)明者安東尼·舒伯爾 申請(qǐng)人:先兆生物科學(xué)有限公司