穩(wěn)定性延長的血液學(xué)對照組合物的制作方法
【專利摘要】本說明書公開了一種包含紅細(xì)胞成分并對于使用電子和光學(xué)方法檢測血液的儀器特別有用的血液學(xué)對照組合物，及該組合物的使用方法。
【專利說明】穩(wěn)定性延長的血液學(xué)對照組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新型血液學(xué)組合物懸浮介質(zhì)及它們的使用方法，其對于包含紅細(xì)胞成分的組合物以及使用電光方法檢測血液的儀器具備特定效用。
【背景技術(shù)】
[0002]相比之下，血液學(xué)對照品必須精確顯示測試樣品新鮮血液成分的待測值。對照品模擬新鮮血液是非常關(guān)鍵的，因為血液成分，例如紅細(xì)胞在離開血液供者數(shù)小時內(nèi)會慢慢溶解并且其大小和形狀會發(fā)生改變。同樣地，白細(xì)胞也會發(fā)生退行性改變。在血液學(xué)對照品保質(zhì)期內(nèi)，對照懸浮介質(zhì)不應(yīng)降解血液學(xué)對照組合物中的成分。血液學(xué)對照品的保質(zhì)期應(yīng)把從制造該產(chǎn)品到消費者使用該產(chǎn)品的時間考慮進(jìn)去。
[0003]懸浮介質(zhì)的配方的設(shè)計是為了穩(wěn)定懸浮在其中的細(xì)胞和/或顆粒的屬性，和具備足夠的抗微生物特性以抑制可能的污染微生物的生長。想要測量的紅細(xì)胞和白細(xì)胞的具體參數(shù)會影響適合用于血液學(xué)對照品中的懸浮介質(zhì)的一些必要特征。
[0004]最好知道紅細(xì)胞在血液學(xué)樣品中的體積。一旦該測量確定并對紅細(xì)胞計數(shù)，那么血細(xì)胞壓積(PCV)或血細(xì)胞比容可以計算得出。因此，對照品的懸浮介質(zhì)應(yīng)該能夠平衡和穩(wěn)定樣品中紅細(xì)胞的體積，使得能夠檢測平均紅細(xì)胞容積(MCV)和紅細(xì)胞分布寬度(RDW)。
[0005]由于血液學(xué)對照品中的成分，例如紅細(xì)胞成分、白細(xì)胞成分和血小板成分,對于懸浮介質(zhì)中包含的化合物的敏感性，導(dǎo)致難以找到一種不會降解或不想要地改變待分析的血細(xì)胞成分的化合物組合，特別是經(jīng)過不同的儲存時間。經(jīng)常地，會添加一種或多種化合物以保持血細(xì)胞成分的穩(wěn)定性和功能特性，但是也有可能會對一種或多種血細(xì)胞生理參數(shù)或其他血細(xì)胞測定產(chǎn)生有害影響。
[0006]血液學(xué)對照品懸浮介質(zhì)的現(xiàn)有技術(shù)的一個缺陷是，當(dāng)與紅細(xì)胞成分連同使用時，對照品在密封小瓶的保質(zhì)期很短。超出保質(zhì)期后，對照品不能精確模擬想要測量的血細(xì)胞中的一種或多種具體參數(shù)。
[0007]以往，懸浮介質(zhì)配方的有效性通過檢測已知會改變或顯示限定趨勢的細(xì)胞和/或顆粒的具體屬性的穩(wěn)定量(變動量)。已知用在“全血”血液學(xué)對照品配方中的哺乳動物紅細(xì)胞(RBCs)顯示經(jīng)過一段時間MCV值和RDW值會發(fā)生改變。血液學(xué)對照品中的紅細(xì)胞成分的MCV值在充足的時間內(nèi)維持在限定的范圍內(nèi)是非常重要的，以充分協(xié)助多參數(shù)自動化血液學(xué)儀器校準(zhǔn)、操作和積累有質(zhì)量保證的數(shù)據(jù)。伴隨地，RDW值應(yīng)該在充足的時間內(nèi)保持一致性從而為血液學(xué)對照品提供必要的穩(wěn)定性。
[0008]一種普遍的方法被用于給予一定程度的穩(wěn)定性，S卩，通過在“全血”對照品中使用紅細(xì)胞以減少MCV值的變化量。這種辦法如Hunt(U.S.Pat.N0.3，873，467 (1975))和Wonget al.(U.S.Pat.N0.4，777，139 (1988))所述，使用少量的溶于水的各種各樣的醛，固定懸浮的紅細(xì)胞的形狀和大小。然而，Wong et al.(U.S.Pat.N0.4, 777, 139 (1988))所述的制備穩(wěn)定的紅細(xì)胞的一個缺陷是，在MCV值顯示的變化量到達(dá)最低值之前所需的穩(wěn)定時間取決于處理品初始水平或大小。對于水平1、水平II和水平III的紅細(xì)胞分別需要大約35天、25天和10天的平衡時間。一旦MCV值停止改變，它們可能在90天或更長時間內(nèi)保持恒定(在IMCV單位許可范圍內(nèi))。然而，不同的平衡時間在生產(chǎn)設(shè)定中會增加實施這些方法的后勤困難。此外，如果紅細(xì)胞使用醛類固定劑固定或穩(wěn)定，目前認(rèn)為，懸浮介質(zhì)延長保質(zhì)期穩(wěn)定性的有益效果會被減到最少，因為紅細(xì)胞的代謝活性會明顯降低。
[0009]該介質(zhì)現(xiàn)有技術(shù)的另一個缺陷是，當(dāng)連同紅細(xì)胞和儲存在密封小瓶已有一段時間的固定的人類白細(xì)胞或白細(xì)胞模擬物一起使用時，相比之下，該對照品不能精確顯示測試樣品新鮮血液成分的待測值。
[0010]因此，該領(lǐng)域需要一種新型懸浮介質(zhì)可以用于血液學(xué)對照品，相比之下，使得儲存在密封小瓶中的血液學(xué)對照品能夠精確顯示測試樣品新鮮血液成分的MCV值和RDW值。延長的保質(zhì)期避免了制造中后勤的問題和消費者對于只能在短時間內(nèi)使用產(chǎn)品的不滿。
[0011]本發(fā)明滿足了該領(lǐng)域的需求，公開了一種血液學(xué)細(xì)胞對照品穩(wěn)定性更長的新型懸浮介質(zhì)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012]本發(fā)明的一個方面提供了包含血清白蛋白成分和膽固醇成分的懸浮介質(zhì)組合物。公開的血液懸浮介質(zhì)組合物可能基本不含非酯化脂肪酸或可能含有濃度低于4mmol/L的游離脂肪酸。
[0013]本發(fā)明的另一個方面提供了包含紅細(xì)胞成分和/或白細(xì)胞成分的等滲懸浮介質(zhì)的血液學(xué)對照組合物，該懸浮介質(zhì)包括血清白蛋白成分和膽固醇成分。公開的血液學(xué)對照組合物可能基本不含非酯化脂肪酸或可能含有濃度低于4mmol/L的游離脂肪酸。公開的血液學(xué)對照組合物為易溶紅細(xì)胞成分和/或白細(xì)胞成分提供至少40天的保質(zhì)期。
[0014]然而本發(fā)明的另一個方面提供了確定血液學(xué)儀器操作精確性和再現(xiàn)性的方法。公開的方法可能包含以下幾個步驟:a)提供一種此處公開的血液學(xué)對照組合物，其中血液學(xué)對照組合物對于血液學(xué)對照組合物中的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)有已知的參考值山)使用血液學(xué)儀器測定一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值；和c)對比步驟(b)中獲得的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值和步驟(a)中一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值，其中該對比確定該血液學(xué)儀器操作的精確性和再現(xiàn)性。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0015]圖1顯示了游離脂肪酸對MCV值穩(wěn)定性的影響。
[0016]圖2顯示了 BSA (牛血清白蛋白)單體和二聚體的比例對MCV值穩(wěn)定性的影響。
[0017]圖3顯示了采用COULTER? LH 750儀器檢測配方A、批次A中五分類血液學(xué)細(xì)胞對照品(異常II)的MCV回收值。
[0018]圖4顯示了采用LH 750儀器檢測配方A、批次B中五分類血液學(xué)細(xì)胞對照品(異常II)的MCV回收值。
[0019]圖5顯示了采用LH 750儀器檢測配方A、批次C中五分類血液學(xué)細(xì)胞對照品(異常II)的MCV回收值。
[0020]圖6顯示了采用LH 750儀器檢測配方A和配方B中各一個批次的MCV回收值的對比。[0021]圖7顯示了采用LH 750儀器檢測所有配方的MCV回收值的對比(配方A中兩個額外的批次，配方B中一個額外的批次和配方C中兩個批次)。
[0022]圖8顯示了采用COULTER'? STKS?儀器檢測所有配方的MCV回收值的對比(配方A中兩個批次，配方B中一個批次和配方C中兩個批次)。
[0023]圖9顯示了采用LH 750儀器檢測五分類血液學(xué)細(xì)胞對照品(異常II型)中三個批次的WBC (白細(xì)胞)回收值。
[0024]圖10顯示了采用LH 750儀器檢測五分類血液學(xué)細(xì)胞對照品(異常II型)中三個批次的RBC (紅細(xì)胞)回收值。
[0025]圖11顯示了采用LH 750儀器檢測五分類血液學(xué)細(xì)胞對照品(異常II型)中三個批次的RDW回收值。
[0026]圖12顯示了采用LH 750儀器檢測五分類血液學(xué)細(xì)胞對照品(異常II型)中三個批次的血紅蛋白回收值。
[0027]圖13顯示了采用LH 750儀器檢測五分類血液學(xué)細(xì)胞對照品(異常II型)中三個批次的血小板回收值。
[0028]圖14顯示了采用LH 750儀器檢測五分類血液學(xué)細(xì)胞對照品(異常II型)中三個批次的MPV (血小板平均體積)回收值。
【具體實施方式】
[0029]此處介紹了懸浮介質(zhì)組合物、血液學(xué)對照組合物和它們的使用方法。此處公開的懸浮介質(zhì)組合物可以和包含一種或多種血細(xì)胞或它們的模擬物的血細(xì)胞成分一起使用。同樣地，此處公開的懸浮介質(zhì)組合物適于制備一種血液學(xué)對照組合物。此處公開的懸浮介質(zhì)組合物能為一種或多種血細(xì)胞成分提供延長的穩(wěn)定性，因此對于維持血液學(xué)對照組合物更長時間的保質(zhì)期是特別有用的。特別是，該組合物對于穩(wěn)定血液學(xué)參照對照品中紅細(xì)胞成分的MCV值和RDW值是非常有用的，能夠提供延長的保質(zhì)期。更長的保質(zhì)期可以為血液學(xué)對照組合物的制造商提供之前保質(zhì)期很短的產(chǎn)品沒有的分銷途徑。此外，更長的保質(zhì)期也可以為終端用戶提供好處，使得終端用戶能夠購買隨后要使用血液學(xué)組合物量，而不是只能在現(xiàn)有供應(yīng)已耗盡或由于保質(zhì)期較短已過期后才能購買最新供應(yīng)的對照品。
[0030]此處公開的血液學(xué)對照組合物是指此處公開的添加了一種或多種血細(xì)胞成分的懸浮介質(zhì)組合物。血細(xì)胞成分模仿全血中出現(xiàn)的成分，并可能會或也可能不會在懸浮介質(zhì)組合物最終懸浮之前被固定、穩(wěn)定、操作、處理或通過其他處理制備。血液學(xué)對照組合物能夠用于多參數(shù)自動化血液學(xué)儀器中，和通過列舉和/或區(qū)分血細(xì)胞和它們的成分的電子和光學(xué)檢測方法分析該血液學(xué)對照組合物。當(dāng)使用儀器測量時，此處公開的血液學(xué)對照組合物能夠協(xié)助多參數(shù)自動化血液學(xué)儀器校準(zhǔn)、操作和積累有質(zhì)量保證的數(shù)據(jù)。
[0031]此處公開的懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物可能包含一種或多種血清白蛋白成分。血清白蛋白成分包括但不限于，從有機體中純化的或重組制備的牛血清白蛋白或人血清白蛋白。此外，血清白蛋白成分可能以單體形式、二聚體形式或二者的組合形式出現(xiàn)。
[0032]該實施方式的一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含血清白蛋白成分，其濃度為，例如至少5g/L、至少10g/L、至少15g/L、至少20g/L、至少25g/L、至少30g/L、至少35g/L、至少40g/L、至少45g/L、至少50g/L、至少55g/L或至少60g/L。該實施方式的一個方面,懸浮介質(zhì)組合物包含血清白蛋白成分，其濃度為，例如大約5g/L至大約30g/L、大約5g/L至大約40g/L、大約5g/L至大約50g/L、大約5g/L至大約60g/L、大約10g/L至大約30g/L、大約10g/L至大約40g/L、大約10g/L至大約50g/L、大約10g/L至大約60g/L、大約15g/L至大約30g/L、大約15g/L至大約40g/L、大約15g/L至大約50g/L、大約15g/L至大約60g/L、大約20g/L至大約30g/L、大約20g/L至大約40g/L、大約20g/L至大約50g/L、大約20g/L至大約60g/L、大約25g/L至大約30g/L、大約25g/L至大約40g/L、大約25g/L至大約50g/L、大約25g/L至大約60g/L、大約30g/L至大約40g/L、大約30g/L至大約50g/L、或大約30g/L至大約60g/L。
[0033]該實施方式的一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含血清白蛋白成分，其單體和二聚體的比例為，例如低于2:1、低于3:1、低于4:1、低于5:1、低于6:1或低于7:1。該實施方式的另一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含血清白蛋白成分，其單體和二聚體的比例為，例如大約1:1至大約2: 1、大約1:1至大約3: 1、大約1:1至大約4: 1、大約1:1至大約5: 1、大約1:1至大約6: 1、或大約1:1至大約7:1。
[0034]該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物包含血清白蛋白成分，其濃度為，例如至少5g/L、至少10g/L、至少15g/L、至少20g/L、至少25g/L、至少30g/L、至少35g/L、至少40g/L、至少45g/L、至少50g/L、至少55g/L或至少60g/L。該實施方式的一個方面,血液學(xué)對照組合物包含血清白蛋白成分，其濃度為，例如大約5g/L至大約30g/L、大約5g/L至大約40g/L、大約5g/L至大約50g/L、大約5g/L至大約60g/L、大約10g/L至大約30g/L、大約10g/L至大約40g/L、大約10g/L至大約50g/L、大約10g/L至大約60g/L、大約15g/L至大約30g/L、大約15g/L至大約40g/L、大約15g/L至大約50g/L、大約15g/L至大約60g/L、大約20g/L至大約30g/L、大約20g/L至大約40g/L、大約20g/L至大約50g/L、大約20g/L至大約60g/L、大約25g/L至大約30g/L、大約25g/L至大約40g/L、大約25g/L至大約50g/L、大約25g/L至大約60g/L、大約30g/L至大約40g/L、大約30g/L至大約50g/L、或大約30g/L至大約60g/L。
[0035]該實施方式的另一個方面，血液學(xué)對照組合物包含血清白蛋白成分，其單體和二聚體的比例為，例如低于2:1、低于3:1、低于4:1、低于5:1、低于6:1或于7:1。該實施方式的另一個方面，血液學(xué)對照組合物包含血清白蛋白成分，其單體和二聚體的比例為，例如大約1:1至大約2: 1、大約1:1至大約3: 1、大約1:1至大約4: 1、大約1:1至大約5: 1、大約1:1至大約6: 1、或大約1:1至大約7:1。
[0036]此處公開的懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物可能包含一種或多種膽固醇成分。
[0037]該實施方式的一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含膽固醇成分，其濃度為，例如至少300mg/L、至少 400mg/L、至少 500mg/L、至少 600mg/L、至少 700mg/L、至少 800mg/L、至少900mg/L、至少 1000mg/L、至少 1100mg/L、至少 1200mg/L、至少 1300mg/L、至少 1400mg/L 或至少1500mg/L。該實施方式的一個方面,懸浮介質(zhì)組合物包含膽固醇成分,其濃度為，例如大約300mg/L至大約1000mg/L、大約300mg/L至大約1100mg/L、大約300mg/L至大約1200mg/L、大約 300mg/L 至大約 1300mg/L、大約 300mg/L 至大約 1400mg/L、大約 300mg/L 至大約 1500mg/L、大約 400mg/L 至大約 1000mg/L、大約 400mg/L 至大約 1100mg/L、大約 400mg/L至大約1200mg/L、大約400mg/L至大約1300mg/L、大約400mg/L至大約1400mg/L、大約400mg/L 至大約 1500mg/L、大約 500mg/L 至大約 1000mg/L、大約 500mg/L 至大約 IlOOmg/L、大約500mg/L至大約1200mg/L、大約500mg/L至大約1300mg/L、大約500mg/L至大約1400mg/L、大約 500mg/L 至大約 1500mg/L、大約 600mg/L 至大約 1000mg/L、大約 600mg/L 至大約 1100mg/L、大約 600mg/L 至大約 1200mg/L、大約 600mg/L 至大約 1300mg/L、大約 600mg/L至大約1400mg/L、或大約600mg/L至大約1500mg/L。
[0038]該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物包含膽固醇成分，其濃度為，例如至少 300mg/L、至少 400mg/L、至少 500mg/L、至少 600mg/L、至少 700mg/L、至少 800mg/L、至少900mg/L、至少 1000mg/L、至少 1100mg/L、至少 1200mg/L、至少 1300mg/L、至少 1400mg/L 或至少1500mg/L。該實施方式的一個方面,血液學(xué)對照組合物包含膽固醇成分,其濃度為，例如大約300mg/L至大約1000mg/L、大約300mg/L至大約1100mg/L、大約300mg/L至大約1200mg/L、大約 300mg/L 至大約 1300mg/L、大約 300mg/L 至大約 1400mg/L、大約 300mg/L 至大約 1500mg/L、大約 400mg/L 至大約 1000mg/L、大約 400mg/L 至大約 1100mg/L、大約 400mg/L至大約1200mg/L、大約400mg/L至大約1300mg/L、大約400mg/L至大約1400mg/L、大約400mg/L 至大約 1500mg/L、大約 500mg/L 至大約 1000mg/L、大約 500mg/L 至大約 IlOOmg/L、大約500mg/L至大約1200mg/L、大約500mg/L至大約1300mg/L、大約500mg/L至大約1400mg/L、大約 500mg/L 至大約 1500mg/L、大約 600mg/L 至大約 1000mg/L、大約 600mg/L 至大約 1100mg/L、大約 600mg/L 至大約 1200mg/L、大約 600mg/L 至大約 1300mg/L、大約 600mg/L至大約1400mg/L、或大約600mg/L至大約1500mg/L。[0039]此處公開的懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物可能包含一種或多種非離子型表面活性劑成分。非離子型表面活性劑的例子包括但不限于聚乙二醇山梨聚糖烷基酯，例如聚山梨醇酯20山梨醇酐單油酸(TWEEN? 20)、聚山梨醇酯40山梨醇酐單油酸(TWEEN?.40)、聚山梨醇酯60山梨醇酐單油酸(TWEEN? 60)、聚山梨醇酯61山梨醇酐單油酸(TWEEN?彳61)、聚山梨醇酯65山梨醇酐單油酸(TWEEN? 65)、聚山梨醇酯80山梨醇酐單油酸(TWEEN?;80)、聚山梨醇酯81山梨醇酐單油酸(TWEEN?: 81);泊洛沙姆(聚乙烯-聚丙烯共聚物)，例如泊洛沙姆ZSRS^LURONIC?#!^)、泊洛沙姆124(PLURONIC?L44)、泊洛沙姆 181 (PLURONIC? L61)、泊洛沙姆 182 (PLURONIC? L62)、泊洛沙姆 184(PLURONIC? L64)、泊洛沙姆 188 (PLURONIC? F68)、泊洛沙姆 237 (PLURONIC?F87)、泊洛沙姆 338 (PLURONIC? L108)、泊洛沙姆 407 (PLURONIC? F127);烷基酚聚氧乙烯酯；聚氧乙烯烷基芳基醚；聚氧乙烯乙二醇烷基醚；例如八乙二醇單十二烷基醚、戊乙二醇單十二烷基醚、BRIJ? 30和BRIJ?: 35 ;2_十二烷氧基乙醇(LUBROL? -PX);聚氧乙烯乙二醇辛基酚醚例如聚氧乙烯(4-5) p-t-辛基苯酚(TRITON? X-45)和聚氧乙烯辛基苯基醚(TRITON? X-100);聚氧乙烯乙二醇烷基酚醚例如壬苯醇醚-9 ;苯氧基聚乙氧基乙醇例如壬基苯氧基聚乙氧基乙醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇；葡萄糖苷烷基醚例如辛基葡萄糖苷烷基醚；麥芽糖苷烷基醚例如十二烷基麥芽糖苷；硫葡糖苷烷基醚例如庚基硫葡糖苷；洋地黃皂苷；丙三醇烷基酯例如甘油月桂酸酯；烷芳基聚醚硫酸鹽；磺化乙醇；脫水山梨糖醇烷基酯；椰油酰胺乙醇胺例如椰油酰胺單乙醇胺和椰油酰胺二乙醇胺；蔗糖單月桂酸酯；十二烷基二甲胺氧化物和膽酸鈉。在公開的方法中非常有用的非離子型表面活性劑的其他非限制性例子可以在以下資料中找到，例如Winslow，etal.，從紅細(xì)胞分離血紅蛋白和同時滅活病毒的方法和組合物，U.S.2008/0138790 ;藥物劑型和藥物傳輸系統(tǒng)(Howard C.Ansel et al., eds., Lippincott Williams&Wilkins Publishers, 7thed.1999);《雷明頓:藥學(xué)技術(shù)與實踐》(Alfonso R.Gennaro ed., Lippincott, Williams&Wilkins, 20th ed.2000);《Goodman 和 Gilman 的治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)》(Joel G.Hardman etal.，eds., McGraw-Hill Professional, 10thed.2001);和《藥用輔料手冊》(Raymond C.Roweet al., APhA Publications, 4 edition 2003)，以上資料以全文引用的方式并入此處。
[0040]該實施方式的一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含非離子型表面活性劑成分，其濃度為，例如大約 0.01% (v/v)、大約 0.05% (v/v)、大約 0.075% (v/v)、大約 0.1% (v/v)、大約0.2% (v/v)、大約 0.3% (v/v)、大約 0.4% (v/v)、大約 0.5% (v/v)、大約 0.6% (v/v)、大約
0.7% (v/v)、大約 0.8% (v/v)、大約 0.9% (v/v)、大約 1.0% (v/v)、大約 2.0% (v/v)、大約3.0% (v/v)、大約 4.0% (v/v)、大約 5.0% (v/v)、大約 6.0% (v/v)、大約 7.0% (v/v)、大約8.0% (v/v)、大約9.0% (v/v)或大約10.0% (v/v)。該實施方式的另一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含非離子型表面活性劑成分，其濃度為，例如至少0.01% (v/v)、至少0.05% (v/v)、至少 0.075% (v/v)、至少 0.1% (v/v)、至少 0.25% (v/v)、至少 0.5% (v/v)、至少 0.75% Cv/V)、至少 1.0% (v/v)、至少 2.5% (v/v)、至少 5.0% (v/v)、至少 7.5% (v/v)或至少 10.0%(v/v)。然而該實施方式的另一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含非離子型表面活性劑成分，其濃度為，例如大約0.1% (v/v)至大約0.5% (v/v)、大約0.1% (v/v)至大約1.0% (v/v)、大約 0.2% (v/v)至大約 0.5% (v/v)、大約 0.2% (v/v)至大約 1.0% (v/v)、大約 0.2% Cv/V)至大約 2.0% (v/v)、大約 0.5% (v/v)至大約 1.0% (v/v)、大約 0.5% (v/v)至大約 5.0%(v/v)、或大約 1.0% (v/v)至大約 10.0% (v/v)。
[0041]該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物包含非離子型表面活性劑成分，其濃度為，例如大約 0.01% (v/v)、大約 0.05% (v/v)、大約 0.075% (v/v)、大約 0.1% (v/v)、大約 0.2% (v/v)、大約 0.3% (v/v)、大約 0.4% (v/v)、大約 0.5% (v/v)、大約 0.6% (v/v)、大約 0.7% (v/v)、大約 0.8% (v/v)、大約 0.9% (v/v)、大約 1.0% (v/v)、大約 2.0% (v/v)、大約 3.0% (v/v)、大約 4.0% (v/v)、大約 5.0% (v/v)、大約 6.0% (v/v)、大約 7.0% (v/v)、大約8.0% (v/v)、大約9.0% (v/v)或大約10.0% (v/v)。該實施方式的另一個方面，血液學(xué)對照組合物包含非離子型表面活性劑成分，其濃度為，例如至少0.01% (v/v)、至少0.05% (v/V)、至少 0.075% (v/v)、至少 0.1% (v/v)、至少 0.25% (v/v)、至少 0.5% (v/v)、至少 0.75%(v/v)、至少 1.0% (v/v)、至少 2.5% (v/v)、至少 5.0% (v/v)、至少 7.5% (v/v)或至少 10.0%(v/v)。然而該實施方式的另一個方面，血液學(xué)對照組合物包含非離子型表面活性劑成分，其濃度為，例如大約0.1% (v/v)至大約0.5% (v/v)、大約0.1% (v/v)至大約1.0% (v/v)、大約 0.2% (v/v)至大約 0.5% (v/v)、大約 0.2% (v/v)至大約 1.0% (v/v)、大約 0.2% Cv/V)至大約 2.0% (v/v)、大約 0.5% (v/v)至大約 1.0% (v/v)、大約 0.5% (v/v)至大約 5.0%(v/v)、或大約 1.0% (v/v)至大約 10.0% (v/v)。
[0042]此處公開的懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物可能包含一種或多種pH調(diào)節(jié)齊IJ。適于給予所需的PH值的合適的pH調(diào)節(jié)組合物的例子包括:酸，代表性地如檸檬酸類、鹽酸類或硫酸類，和堿，例如堿金屬氫氧化物和例如其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑。也可以替換為不會干擾血液樣品分析的其他酸。可接受的PH調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸三鈉和磷酸鈉?？山邮艿膲A金屬氫氧化物包括氫氧化鈉和氫氧化鉀。該實施方式的一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含一種或多種pH調(diào)節(jié)劑，使得pH值范圍在:例如大約5.8至大約6.8、大約6.0至大約6.8、大約6.2至大約6.8、大約6.4至大約6.8、大約5.8至大約6.5、大約6.0至大約
6.5、或大約6.2至大約6.5。該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物包含一種或多種pH調(diào)節(jié)劑，使得pH值范圍在:例如大約5.8至大約6.8、大約6.0至大約6.8、大約6.2至大約6.8、大約6.4至大約6.8、大約5.8至大約6.5、大約6.0至大約6.5、或大約6.2至大約 6.5。
[0043]此處公開的懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物可能包含一種或多種重量摩爾滲透壓濃度劑。適合的重量摩爾滲透壓濃度劑能夠提供防止紅細(xì)胞溶解的有效范圍內(nèi)的重量摩爾滲透壓濃度。堿金屬氯化物和堿金屬硫酸鹽能夠用來提供合適的重量摩爾滲透壓濃度以避免給血液學(xué)對照組合物中的血液成分帶來不利影響?？刂浦亓磕枬B透壓濃度會伴隨地影響紅細(xì)胞的MCV值。合適的滲透壓和緊張度調(diào)節(jié)劑的例子包括但不限于:氯化鈉、氯化鉀、乳糖、葡聚糖和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化合物。一般地，懸浮介質(zhì)是等滲的。
[0044]該實施方式的一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含一種或多種重量摩爾滲透壓濃度齊U，提供重量摩爾滲透壓濃度在:例如大約200m0sm至大約325m0sm、大約200m0sm至大約350m0sm、大約 200m0sm 至大約 375m0sm、大約 200m0sm 至大約 400m0sm、大約 250m0sm 至大約 325m0sm、大約 250m0sm 至大約 350m0sm、大約 250m0sm 至大約 375m0sm、大約 250m0sm 至大約 400m0sm、大約 280m0sm 至大約 325m0sm、大約 280m0sm 至大約 350m0sm、大約 280m0sm至大約375m0sm、或大約280m0sm至大約400m0sm。該實施方式的一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含一種或多種重量摩爾滲透壓濃度劑，提供重量摩爾滲透壓濃度范圍在大約280m0sm至大約330m0sm。
[0045]該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物包含一種或多種重量摩爾滲透壓濃度齊U，提供重量摩爾滲透壓濃度范圍在:例如大約200m0sm至大約325m0sm、大約200m0sm至大約 350m0sm、大約 200m0sm 至大約 375m0sm、大約 200m0sm 至大約 400m0sm、大約 250m0sm至大約325m0sm、大約250m0sm至大約350m0sm、大約250m0sm至大約375m0sm、大約250m0sm至大約400m0sm、大約280m0sm至大約325m0sm、大約280m0sm至大約350m0sm、大約280m0sm至大約375m0sm、或大約280m0sm至大約400m0sm。該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物包含一種或多種重量摩爾滲透壓濃度劑，提供重量摩爾滲透壓濃度范圍在大約280m0sm至大約330m0sm。
[0046]此處公開的一種懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物可能包含一種或多種防腐齊U。合適的防腐劑具備殺真菌和殺細(xì)菌的活性，能夠降低或防止可能給此處公開的懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物的理化性質(zhì)或功能性帶來不利影響的真菌或細(xì)菌的生長。合適的防腐劑的例子包括青霉素G鈉、硫酸雙氫鏈霉素、5-氟尿嘧啶、異吡唑、硫酸卡那霉素、硫酸慶大霉素和硫酸新霉素。然而，硫酸新霉素可能會影響紅細(xì)胞的MCV值。防腐劑的量必須不能給此處公開的懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物的分析帶來不利影響。
[0047]該實施方式的一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含一種或多種防腐劑，其量為，例如在懸浮介質(zhì)組合物的重量低于0.5%、低于0.4%、低于0.3%、低于0.2%。[0048]該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物包含一種或多種防腐劑，其量為，例如在血液學(xué)對照組合物的重量低于0.5%、低于0.4%、低于0.3%、低于0.2%。
[0049]此處公開的一種懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物可能包含一種或多種補充齊U。合適的補充劑包括但不限于葡聚糖、氯化銨、二羥基丙酮、鄰苯二甲酸二辛酯、單磷酸腺苷和肌苷。
[0050]此處公開的懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物可能基本不含非酯化脂肪酸成分。該實施方式的一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含非酯化脂肪酸成分，其濃度為，例如低于4mmol/L、低于 3mmol/L、低于 2mmol/L、低于 1.0mmol/L、低于 0.75mmol/L、低于 0.SOmmoI /I,、低于 0.25mmol/L、低于 0.10mmol/L、低于 0.075mmol/L、低于 0.050mmol/L、低于 0.025mmol/L、低于0.01mmol/L或低于0.001mmol/L。該實施方式的另一個方面,懸浮介質(zhì)組合物包含非酯化脂肪酸成分，其濃度為，例如大約0.01mmol/L至大約4mmol/L、大約0.01mmol/L至大約 3.5mmol/L、大約 0.01 mmol /I,至大約 3mmol/L、大約 0.01 mmol /I,至大約 2.5mmol/L、大約 0.0lmmoI /I,至大約 2mmol/L、大約 0.1mmol /I,至大約 4mmol/L、大約 0.1mmol /I,至大約 3.5mmol/L、大約 0.1mmol /I,至大約 3mmol/L、大約 0.1mmol /I,至大約 2.5mmol/L、或大約
0.lmmol/L至大約2mmol/L。該實施方式的另一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含非酯化脂肪酸成分，其濃度為低于大約0.78mmol/L。該實施方式的一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含非酯化脂肪酸成分，其濃度為大約0.78mmol/L至大約2.16mmol/L。
[0051]該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物包含非酯化脂肪酸成分，其濃度為，例如低于 4mmol/L、低于 3mmol/L、低于 2mmol/L、低于 1.0mmol/L、低于 0.75mmol/L、低于
0.50mmol/L、低于 0.25mmol/L、低于 0.10mmol/L、低于 0.075mmol/L、低于 0.050mmol/L、低于0.025mmol/L、低于0.01mmol/L或低于0.001mmol/L。該實施方式的另一個方面，血液學(xué)對照組合物包含非酯化脂肪酸成分，其濃度為，例如大約0.01mmol/L至大約4mmol/L、大約 0.01 mmol /I,至大約 3.5mmol/L、大約 0.01 mmol /I,至大約 3mmol/L、大約 0.01 mmol /I,至大約 2.5mmol/L、大約 0.0lmmoI /I,至大約 2mmol/L、大約 0.lmmol/L 至大約 4mmol/L、大約 0.lmmol/L 至大約 3.5mmol/L、大約 0.lmmol/L 至大約 3mmol/L、大約 0.lmmol/L 至大約
2.5mmol/L、或大約0.lmmol/L至大約2mmol/L。該實施方式的另一個方面,血液學(xué)對照組合物包含非酯化脂肪酸成分，其濃度為低于大約0.78mmol/L。該實施方式的另一個方面，血液學(xué)對照組合物包含非酯化脂肪酸成分，其濃度為大約0.78mmol/L和大約2.16mmol/L。
[0052]在一個實施方式中，此處公開的懸浮介質(zhì)組合物包括以下成分:去離子水、氯化鈉、磷酸二氫鈉、對羥苯甲酸甲酯-7M、對羥苯甲酸丙酯、乳糖、檸檬酸、硫酸新霉素、單磷酸腺苷、氫氧化鈉、檸檬酸三鈉、去氧膽酸、青霉素G鈉、硫酸卡那霉素、肌苷、硫酸雙氫鏈霉素、鹽酸普魯卡因、碘乙酰胺、鹽酸異丙嗪、5-氟尿嘧啶、泊洛沙姆25R8、牛血清白蛋白和膽固醇。
[0053]組合物中的每種成分的量的范圍為以下:去離子水-大約500mL、大約600mL、大約700mL或大約750mL ;氯化鈉-大約lg、大約2g或大約3g ;磷酸二氫鈉-大約0.5g、大約1.0g、大約1.5g、大約2.0g、大約2.5g或大約3.0g ;對輕苯甲酸甲酯-7M-大約0.5g、大約0.6g、大約0.7g、大約0.8g、大約0.9g或大約1.0g ;對輕苯甲酸丙酯-大約0.lg、大約
0.2g、大約0.3g、大約0.4g、大約0.5g、大約0.6g、大約0.7g、大約0.8g、大約0.9g或大約
1.0g ;乳糖-大約10g、大約20g、大約30g、大約40g或大約50g ;梓檬酸-大約0.2g、大約0.3g、大約0.4g、大約0.5g、大約0.6g、大約0.7g、大約0.8g、大約0.9g或大約1.0g ;硫酸新霉素-大約0.2g、大約0.3g、大約0.4g大約0.5g、大約0.6g、大約0.7g、大約0.8g、大約0.9g或大約1.0g ;單磷酸腺苷-大約0.3g、大約0.4g大約0.5g、大約0.6g、大約0.7g、大約0.8g、大約0.9g或大約1.0g ;氫氧化鈉-在大約0.40g和大約0.50g之間；檸檬酸三鈉-大約1.0g、大約2.0g、大約3.0g、大約4.0g、大約5.0g、大約6.0g、大約7.0g、大約
8.0g、大約9.0g或大約IOg ;去氧膽酸-大約0.lg、大約0.2g、大約0.3g、大約0.4g大約0.5g、大約0.6g、大約0.7g、大約0.8g、大約0.9g或大約1.0g ;青霉素G鈉-大約0.5xl06單位、大約1.0xlO6單位、大約1.5xl06單位、大約2.0xlO6單位、大約2.5xl06單位或大約3.0xlO6單位；硫酸卡那霉素-大約0.lg、大約0.2g、大約0.3g、大約0.4g大約0.5g、大約0.6g、大約0.7g、大約0.8g、大約0.9g或大約1.0g ;肌苷-大約0.3g、大約0.4g大約0.5g、大約0.6g、大約0.7g、大約0.8g、大約0.9g或大約1.0g、硫酸雙氫鏈霉素-大約0.lg、大約0.2g、大約0.3g、大約0.4g大約0.5g、大約0.6g、大約0.7g、大約0.8g、大約0.9g或大約1.0g ;鹽酸普魯卡因-大約0.lg、大約0.2g、大約0.3g、大約0.4g大約0.5g、大約0.6g或大約0.7g ;碘乙酰胺-在大約0.0lOg和大約0.050g之間；鹽酸異丙嗪-大約0.lg、大約
0.2g、大約0.3g、大約0.4g大約0.5g、大約0.6g、大約0.7g、大約0.8g、大約0.9g、或大約
1.0g ；5-氟尿卩密唳-大約0.5g、大約lg、大約2gor大約3g ;泊洛沙姆25R8-大約lg、大約2g或大約3g ;BSA溶液大約20g、大約30g、大約40g、大約50g、大約60g或大約70g ;和膽固醇-大約300mg、大約400mg、大約500mg、大約600mg、大約700mg、大約800mg、大約900mg、大約 lOOOmg、大約 llOOmg、大約 1200mg、大約 1300mg、大約 1400mg 或大約 1500mg。
[0054]血細(xì)胞成分包括血液成分，例如紅細(xì)胞、白細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血小板和具核紅細(xì)胞等，以及它們的類似物。優(yōu)選地，血細(xì)胞成分包含人類來源的血細(xì)胞。此外，血細(xì)胞成分可能源自具備人類、動物或其他已知技術(shù)中的全血細(xì)胞成分的大小、形狀或其他可測量的特性的來源。
[0055]血液學(xué)對照組合物包含一種或多種血細(xì)胞成分。血細(xì)胞成分，單獨或聯(lián)合其他血細(xì)胞成分，能充分模擬通過儀器，例如血液學(xué)儀器，測量的全血的特性。同樣地，血細(xì)胞成分對于測量血細(xì)胞的參數(shù)包括但不限于血細(xì)胞大小、血細(xì)胞形狀、血細(xì)胞濃度、血細(xì)胞凝聚、血細(xì)胞分布、血細(xì)胞含量、血細(xì)胞體積、血細(xì)胞群體，血細(xì)胞亞群，或它們的任意組合是非常有用的。
[0056]在一個實施方式中，血液學(xué)對照組合物可能包含紅細(xì)胞成分提供紅細(xì)胞參數(shù)。該實施方式的一個方面，紅細(xì)胞成分是穩(wěn)定的紅細(xì)胞成分或易溶的紅細(xì)胞成分。該實施方式的另一個方面，紅細(xì)胞參數(shù)包含紅細(xì)胞數(shù)量、MCV、RDW、或它們的任意組合。該實施方式的另一個方面，血液學(xué)對照組合物包含紅細(xì)胞數(shù)量、MCVjP /或RDW，其和人類全血的紅細(xì)胞數(shù)量、MCV、和/或RDW基本對應(yīng)。
[0057]在另一個實施方式，血液學(xué)對照組合物可能包含一種或多種白細(xì)胞成分。該實施方式的一個方面，包含一種或多種白細(xì)胞成分，其可以模擬至少三種白細(xì)胞亞群、至少四種白細(xì)胞亞群、至少五種白細(xì)胞亞群、至少六種白細(xì)胞亞群或至少七種白細(xì)胞亞群。該實施方式的另一個方面，血液學(xué)對照組合物包含一種或多種白細(xì)胞亞群，其基本對應(yīng)于一種或多種人類全血白細(xì)胞亞群。
[0058]然而在另外一個實施方式，血液學(xué)對照組合物可能包含一種或多種和全血中相應(yīng)的成分類似的其他血液成分，例如網(wǎng)織紅細(xì)胞、血小板和具核紅細(xì)胞。該實施方式的另一個方面，血液學(xué)對照組合物包含一種或多種血液成分，其和人類全血中的網(wǎng)織紅細(xì)胞、血小板和/或具核紅細(xì)胞基本對應(yīng)。
[0059]此處公開的懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物提供了具備穩(wěn)定保質(zhì)期的一種或多種血液成分。血液成分的穩(wěn)定保質(zhì)期是指血液學(xué)對照組合物包含血液成分，其對于血液學(xué)儀器的校準(zhǔn)、操作、和/或積累有質(zhì)量保證的數(shù)據(jù)是有用的。換句話說，一種或多種血液學(xué)成分還是足夠穩(wěn)定的，可以從血液學(xué)儀器獲得一種或多種有用的測量。血液學(xué)對照組合物和/或血細(xì)胞成分的穩(wěn)定性可以通過代表組合物保質(zhì)期的參考值經(jīng)過一段時間后的變化量來測定。代表組合物穩(wěn)定性或保質(zhì)期的參考值在一些實施方式中可以是平均細(xì)胞體積值，例如MCV，或此外或作為另一種選擇，RDff值。
[0060]該實施方式的一個方面，含有血液成分的血液學(xué)對照組合物包含具備穩(wěn)定保質(zhì)期的血液成分，當(dāng)使用至少30天前制備的血液學(xué)對照組合物從血液學(xué)儀器獲得的校準(zhǔn)、操作和積累有質(zhì)量保證的數(shù)據(jù)獲得的一種或多種檢測結(jié)果，其和使用類似的但新鮮制備的血液學(xué)對照組合物獲得的測量結(jié)果是基本相同的。該實施方式的另一個方面，含有血液成分的血液學(xué)對照組合物包含具備穩(wěn)定保質(zhì)期的血液成分，當(dāng)使用至少60天前制備的血液學(xué)對照組合物從血液學(xué)儀器獲得的校準(zhǔn)、操作和積累有質(zhì)量保證的數(shù)據(jù)獲得的一種或多種檢測結(jié)果，其和使用類似的但新鮮制備的血液學(xué)對照組合物獲得的測量結(jié)果是基本相同的。該實施方式的另一方面，含有血液成分的血液學(xué)對照組合物包含具備穩(wěn)定保質(zhì)期的血液成分，當(dāng)使用至少95天前制備的血液學(xué)對照組合物從血液學(xué)儀器獲得的校準(zhǔn)、操作和積累有質(zhì)量保證的數(shù)據(jù)獲得的一種或多種檢測結(jié)果，其和使用類似的但新鮮制備的血液學(xué)對照組合物獲得的測量結(jié)果是基本相同的。該實施方式的另一方面，含有血液成分的血液學(xué)對照組合物包含具備穩(wěn)定保質(zhì)期的血液成分，當(dāng)使用至少30天前制備的血液學(xué)對照組合物從血液學(xué)儀器獲得的校準(zhǔn)、操作和積累有質(zhì)量保證的數(shù)據(jù)獲得的一種或多種檢測結(jié)果，其和使用類似的但新鮮制備的血液學(xué)對照組合物獲得的測量結(jié)果是基本相同的。
[0061]該實施方式的另一個方面，含有血液成分的血液學(xué)對照組合物包含具備穩(wěn)定保質(zhì)期的血液成分，當(dāng)使用30天至大約95天前制備的血液學(xué)對照組合物從血液學(xué)儀器獲得的校準(zhǔn)、操作和積累有質(zhì)量保證的數(shù)據(jù)獲得的一種或多種檢測結(jié)果，其和使用類似的但新鮮制備的血液學(xué)對照組合物獲得的測量結(jié)果是基本相同的。該實施方式的另一個方面，含有血液成分的血液學(xué)對照組合物包含具備穩(wěn)定保質(zhì)期的血液成分，當(dāng)使用95天至大約175天前制備的血液學(xué)對照組合物從血液學(xué)儀器獲得的校準(zhǔn)、操作和積累有質(zhì)量保證的數(shù)據(jù)獲得的一種或多種檢測結(jié)果，其和使用類似的但新鮮制備的血液學(xué)對照組合物獲得的測量結(jié)果是基本相同的。
[0062]此處公開的懸浮介質(zhì)組合物和血液學(xué)對照組合物可能包含血清白蛋白成分和膽固醇成分，其濃度足以為血液成分提供穩(wěn)定的保質(zhì)期。血液成分穩(wěn)定的保質(zhì)期是指血液學(xué)對照組合物包含血液成分，當(dāng)用于血液學(xué)儀器，能夠協(xié)助血液學(xué)儀器校準(zhǔn)、操作和/或積累有質(zhì)量保證的數(shù)據(jù)。
[0063]該實施方式的另一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含血清白蛋白成分和膽固醇成分，其濃度足以為血液成分提供穩(wěn)定的保質(zhì)期，例如至少30天、至少40天、至少50天、至少60天、至少70天、至少80天、至少90天、至少100天、至少110天、至少120天、至少130天、至少140天、至少150天、至少160天、至少170天、至少180天、至少190天或至少200天。該實施方式的一個方面，懸浮介質(zhì)組合物包含血清白蛋白成分和膽固醇成分，其濃度足以為血液成分提供穩(wěn)定的保質(zhì)期，例如大約40天至大約180天、大約50天至大約180天、大約60天至大約180天、大約70天至大約180天、大約80天至大約180天、大約90天至大約180天、大約100天至大約180天、大約40天至大約200天、大約50天至大約200天、大約60天至大約200天、大約70天至大約200天、大約80天至大約200天、大約90天至大約200天、或大約100天至大約200天。該實施方式的一個方面,懸浮介質(zhì)組合物包含血清白蛋白成分和膽固醇成分，其濃度足以為血液成分提供95天和175天之間穩(wěn)定的保質(zhì)期。
[0064]該實施方式的另一個方面，血液學(xué)對照組合物包含血清白蛋白成分和膽固醇成分，其濃度足以為血液成分提供穩(wěn)定的保質(zhì)期，例如至少30天、至少40天、至少50天、至少60天、至少70天、至少80天、至少90天、至少100天、至少110天、至少120天、至少130天、至少140天、至少150天、至少160天、至少170天、至少180天、至少190天或至少200天。該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物包含血清白蛋白成分和膽固醇成分，其濃度為血液成分提供穩(wěn)定的保質(zhì)期，例如大約40天至大約180天、大約50天至大約180天、大約60天至大約180天、大約70天至大約180天、大約80天至大約180天、大約90天至大約180天、大約100天至大約180天、大約40天至大約200天、大約50天至大約200天、大約60天至大約200天、大約70天至大約200天、大約80天至大約200天、大約90天至大約200天、或大約100天至大約200天。該實施方式的一個方面,血液學(xué)對照組合物包含血清白蛋白成分和膽固醇成分，其濃度足以以為血液成分提供95天和175天之間穩(wěn)定的保質(zhì)期。
[0065]本發(fā)明同樣公開了確定血液學(xué)儀器操作精確性和再現(xiàn)性的方法。該方法包含以下步驟:a)提供此處公開的血液學(xué)對照組合物，其中該血液學(xué)對照組合物對于該組合物中的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)有一個已知的參考值；b)使用血液學(xué)儀器測定一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值；和c)對比步驟(b)中獲得的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值和步驟(a)中一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知的參考值，其中該對比確定該血液學(xué)儀器操作的精確性和再現(xiàn)性。一種或多種血細(xì)胞參數(shù)已知的參考值和一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值可以采用光散射、低頻電流、射頻電流、熒光、吸光度及它們的組合檢測。
[0066]步驟(a)指血液學(xué)對照組合物中的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)已知的參考值。已知的參考值指當(dāng)血細(xì)胞成分和此處公開的懸浮介質(zhì)組合物首次混合時測定的血細(xì)胞參數(shù)值。已知的參數(shù)值可能是為隨后使用的相同的血液學(xué)對照組合物測定的血細(xì)胞參數(shù)，也可能是在相同時間或不同時間從多種血液學(xué)對照組合物中測定的血細(xì)胞參數(shù)平均值。血細(xì)胞參數(shù)，包括但不限于血細(xì)胞大小、血細(xì)胞形狀、血細(xì)胞濃度、血細(xì)胞凝聚、血細(xì)胞分布、血細(xì)胞含量、血細(xì)胞體積、血細(xì)胞群體,血細(xì)胞亞群,或它們的任意組合。血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值是全部隨后用來對比的值的標(biāo)準(zhǔn)。
[0067]該實施方式的一個方面，一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的參考值包含MCV值、RDW值、或二者兼而有之。該實施方式的另一個方面，一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的參考值包含一種或多種白細(xì)胞亞群。
[0068]步驟(b)指血液學(xué)對照組合物中的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)實驗值。實驗值指當(dāng)懸浮介質(zhì)組合物初始制備之后隨后使用的血細(xì)胞成分測定的血細(xì)胞參數(shù)值。后續(xù)使用可以是自初始制備血液學(xué)對照組合物的任意長時間段。血細(xì)胞參數(shù)包括但不限于血細(xì)胞大小、血細(xì)胞形狀、血細(xì)胞濃度、血細(xì)胞凝聚、血細(xì)胞分布、血細(xì)胞含量、血細(xì)胞體積、血細(xì)胞群體，血細(xì)胞亞群，或它們的任意組合。血細(xì)胞參數(shù)的實驗值是隨后測定的并與已知血細(xì)胞參數(shù)參考值對比分析。
[0069]該實施方式的一個方面，一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值，包含MCV值、RDW值、或二者兼而有之。該實施方式的另一個方面，一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值包含一種或多種白細(xì)胞亞群。
[0070]該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物的后續(xù)使用可能是在血液學(xué)對照組合物初始制備之后，例如至少30天、至少40天、至少50天、至少60天、至少70天、至少80天、至少90天、至少100天、至少110天、至少120天、至少130天、至少140天、至少150天、至少160天、至少170天、至少180天、至少190天或至少200天。該實施方式的一個方面,血液學(xué)對照組合物的后續(xù)使用可能在血液學(xué)對照組合物初始制備之后，例如大約40天至大約180天、大約50天至大約180天、大約60天至大約180天、大約70天至大約180天、大約80天至大約180天、大約90天至大約180天、大約100天至大約180天、大約40天至大約200天、大約50天至大約200天、大約60天至大約200天、大約70天至大約200天、大約80天至大約200天、大約90天至大約200天、或大約100天至大約200天。該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物的后續(xù)使用可能是在血液學(xué)對照組合物初始制備之后30天和95天之間。該實施方式的一個方面，血液學(xué)對照組合物的后續(xù)使用可能是在血液學(xué)對照組合物初始制備之后95天和175天之間。
[0071]步驟(C)指一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值和同樣的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值的對比。該對比步驟確定了血液學(xué)儀器的操作準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性。該實施方式的一個方面，一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值是同樣的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值的至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少93%、至少95%或至少97%，標(biāo)明了血液學(xué)儀器操作的準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性。
[0072]該實施方式的另一個方面，一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值是同樣的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值的大約75%至100%之間，標(biāo)明了血液學(xué)儀器操作的準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性。然而該實施方式的另一個方面，一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值是同樣的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值的大約85%至100%之間，標(biāo)明了血液學(xué)儀器操作的準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性。該實施方式的另一個方面，一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值是同樣的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值的大約90%至100%之間，標(biāo)明了血液學(xué)儀器操作的準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性。該實施方式的另一個方面，一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值是同樣的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值的大約95%至100%之間，標(biāo)明了血液學(xué)儀器操作的準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性。該實施方式的另一個方面，一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值是同樣的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值的大約97%至100%之間，標(biāo)明了血液學(xué)儀器操作的準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性。
[0073]本發(fā)明的一些方面如下文所述:
[0074]1.一種懸浮介質(zhì)組合物包含血清白蛋白成分和膽固醇成分，其特征在于該組合物基本不含自由非酯化脂肪酸成分。
[0075]2.一種懸浮介質(zhì)組合物包含血清白蛋白成分和膽固醇成分，其特征在于該組合物中游離脂肪酸的濃度低于大約4mmol/L。[0076]3.如實施方式I或2所述的組合物，其特征在于該血清白蛋白成分和膽固醇成分存在的量足以為血液細(xì)胞成分提供穩(wěn)定的保質(zhì)期。
[0077]4.一種血液學(xué)對照組合物包含血細(xì)胞成分和等滲懸浮介質(zhì)，該等滲懸浮介質(zhì)包括血清白蛋白成分和膽固醇成分，其特征在于該組合物基本不含非酯化脂肪酸成分。
[0078]5.一種血液學(xué)對照組合物包含血細(xì)胞成分和等滲懸浮介質(zhì)，該等滲懸浮介質(zhì)包括血清白蛋白成分和膽固醇成分，其特征在于該組合物中游離脂肪酸的濃度低于大約4mmol/L0
[0079]6.如實施方式4或5所述的組合物，其特征在于血清白蛋白成分和膽固醇成分存在的量足以為血液細(xì)胞成分提供穩(wěn)定的保質(zhì)期。
[0080]7.如實施方式1-6所述的組合物，其特征在于該血清白蛋白成分和膽固醇成分的量足以為血液細(xì)胞成分提供至少30天的保質(zhì)期。
[0081]8.如實施方式4-7所述的組合物，其特征在于該血細(xì)胞成分是紅細(xì)胞成分。
[0082]9.如實施方式4-8所述的組合物，其特征在于該組合物的保質(zhì)期由平均細(xì)胞體積的穩(wěn)定化、血細(xì)胞分布的穩(wěn)定化或兩者共同表示。
[0083]10.如實施方式4-9所述的組合物，其特征在于該血細(xì)胞成分存在的量足以采用自動化血液學(xué)儀器測量。
[0084]11.如實施方式1-10所述的組合物，其特征在于該血清白蛋白成分的存在濃度至少為5g/L。
[0085]12.如實施方式1-11所述的組合物，其特征在于該血清白蛋白成分包含的血清白蛋白單體對血清白蛋白二聚體的比例低于大約5:1。
[0086]13.如實施方式1-12所述的組合物，其特征在于該膽固醇成分存在的濃度至少為300mg/L。
[0087]14.如實施方式1、3、4、或6-13所述的組合物，其特征在于該非酯化脂肪酸成分存在的濃度低于大約4mmol/L。
[0088]15.如實施方案1-14所述的組合物，進(jìn)一步包含非離子型表面活性劑成分。
[0089]16.如實施方式15所述的組合物，其特征在于該非離子型表面活性劑成分包含泊洛沙姆。
[0090]17.如實施方式4-10所述的組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種白細(xì)胞成分。
[0091]18.如實施方式17所述的組合物，其特征在于該一種或多種白細(xì)胞成分模擬至少三種白細(xì)胞亞群。
[0092]19.如實施方式17所述的組合物，其特征在于一種或多種白細(xì)胞成分模擬至少五種白細(xì)胞亞群。
[0093]20.如實施方式1-19所述的組合物，其進(jìn)一步包含相容的防腐劑成分，其量足以提供殺真菌和殺細(xì)菌的活性。
[0094]21.如實施方式1-20所述的組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種pH調(diào)節(jié)劑，以提供大約5.8至大約6.8之間的pH值。
[0095]22.如實施方式1-20所述的組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種重量摩爾滲透壓濃度劑。
[0096]23.如實施方式22所述的組合物，其特征在于一種或多種重量摩爾滲透壓濃度劑提供的重量摩爾滲透壓濃度范圍在大約220m0sm至大約400m0sm之間。
[0097]24.一種確定血液學(xué)儀器操作準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性的方法，該方法包含以下步驟:
[0098]a)提供血液學(xué)對照組合物，其包含血細(xì)胞成分和等滲懸浮介質(zhì)，該等滲懸浮介質(zhì)包括血清白蛋白成分和膽固醇成分，其中該組合物基本不含非酯化脂肪酸，其中對于該血液學(xué)對照組合物中的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)，該組合物具有已知的參考值；
[0099]b)使用血液學(xué)儀器測定一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值；和
[0100]c)對比步驟(b)中獲得的所述一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值和步驟(a)中所述一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值，其中該對比確定該血液學(xué)儀器的操作準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性。
[0101]25.一種確定血液學(xué)儀器操作準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性的方法，該方法包含以下步驟:
[0102]a)提供血液學(xué)對照組合物，其包含血細(xì)胞成分和等滲懸浮介質(zhì)，該等滲懸浮介質(zhì)包括血清白蛋白成分和膽固醇成分，其中該組合物中游離脂肪酸濃度低于大約4mmol/L，其中對于該血液學(xué)對照組合物中的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)，該組合物具有已知的參考值；
[0103]b)使用血液學(xué)儀器測定所述一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值；和
[0104]c)對比步驟(b)中獲得的所述一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值和步驟(a)中所述一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值，其中該對比確定該血液學(xué)儀器的操作準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性。
[0105]具體實施例
[0106]提供下述非限制性實施例的目的在于以有助于更全面理解涉及的代表性實施方式。這些實施例不應(yīng)解釋為是對本發(fā)明中描述的任一個實施方式，包括關(guān)于懸浮介質(zhì)組合物、血液學(xué)對照組合物、包含組合物的試劑盒、和確定血液學(xué)儀器操作準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性方法的限制。
[0107]實施例1
[0108]懸浮介質(zhì)組合物配方和血液學(xué)對照組合物的制備
[0109]游離脂肪酸成分
[0110]一個實驗設(shè)計的實施使用與紅細(xì)胞池相同的混合物，為了測定游離脂肪酸對于MCV改變的效用。表I表明該懸浮介質(zhì)組合物中每種成分的范圍。血液學(xué)對照組合物通過向濃度為大約1.8X106RBC/毫升的配方中添加紅細(xì)胞來制備，即為已知的異常II型。圖1表明MCV的改變和游離脂肪酸含量的關(guān)系非常強。MCV改變伴隨著懸浮介質(zhì)中脂肪酸含量的增加而增加。
【權(quán)利要求】
1.一種血液學(xué)對照組合物，包含紅細(xì)胞成分和等滲懸浮介質(zhì)，該等滲懸浮介質(zhì)包括血清白蛋白成分和膽固醇成分，其中所述組合物基本不含非酯化脂肪酸成分；其中所述血清白蛋白成分和所述膽固醇成分存在的量足以提供穩(wěn)定的保質(zhì)期。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述血清白蛋白成分和所述膽固醇成分存在的量足以為所述組合物提供至少95天的保質(zhì)期。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述組合物的保質(zhì)期由平均細(xì)胞體積的穩(wěn)定性、紅細(xì)胞分布寬度的穩(wěn)定性、或二者共同表示。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述紅細(xì)胞成分存在的量足以用自動化血液學(xué)儀器測量。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述血清白蛋白成分存在的濃度在大約30g/L至大約50g/L之間。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述血清白蛋白成分包含的血清白蛋白單體對血清白蛋白二聚體的比例低于大約5:1。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述膽固醇成分存在的濃度在大約400mg/L至大約1200mg/L之間。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述非酯化脂肪酸成分存在的濃度為低于大約 4mmo1 /T,n
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含非離子型表面活性劑成分。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于所述非離子型表面活性劑成分包含泊洛沙姆。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包含白細(xì)胞成分。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于所述白細(xì)胞成分模擬至少三種白細(xì)胞亞群。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于所述白細(xì)胞成分模擬至少五種白細(xì)胞亞群。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包含相容的防腐劑成分，其量足以提供殺真菌和殺細(xì)菌的活性。
15.一種血液學(xué)對照組合物，包含紅細(xì)胞成分和等滲懸浮介質(zhì)，該等滲懸浮介質(zhì)包括血清白蛋白成分和膽固醇成分，其中所述組合物的游離脂肪酸濃度低于大約4mmol/L，其中所述血清白蛋白成分和所述膽固醇成分存在的量足以提供穩(wěn)定的保質(zhì)期。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于所述血清白蛋白成分和膽固醇成分存在的量足以為所述組合物提供至少95天的保質(zhì)期。
17.如權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于組合物的保質(zhì)期由平均細(xì)胞體積的穩(wěn)定性、紅細(xì)胞分布寬度的穩(wěn)定性、或二者共同表示。
18.如權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于所述紅細(xì)胞成分存在的量足以用自動化血液學(xué)儀器測量。
19.如權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于所述血清白蛋白成分存在的濃度在大約30g/L至大約50g/L之間。
20.如權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于所述血清白蛋白成分包含的血清白蛋白單體對血清白蛋白二聚體的比例低于大約5:1。
21.如權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于所述膽固醇成分的存在濃度在大約400mg/L 至大約 1200mg/L 之間。
22.如權(quán)利要求15所述的組合物，進(jìn)一步包含非離子型表面活性劑成分。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于所述非離子型表面活性劑成分包含泊洛沙姆。
24.如權(quán)利要求15所述的組合物，進(jìn)一步包含白細(xì)胞成分。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于所述白細(xì)胞成分模擬至少三種白細(xì)胞亞群。
26.如權(quán)利要求25所述的組合物，其特征在于所述白細(xì)胞成分模擬至少五種白細(xì)胞亞群。
27.如權(quán)利要求15所述的組合物，其進(jìn)一步包含相容的防腐劑成分，其量足以提供殺真菌和殺細(xì)菌的活性。
28.如權(quán)利要求15所述的血液學(xué)對照組合物，其進(jìn)一步包含一種以上的pH調(diào)節(jié)劑，以提供大約5.8至大約6.8之間的pH值。
29.一種確定血液學(xué)儀器操作精確性和再現(xiàn)性的方法，該方法包含以下步驟: a)提供血液學(xué)對照組合物，其包含血細(xì)胞成分和等滲懸浮介質(zhì)，該等滲懸浮介質(zhì)包括血清白蛋白成分和膽固醇成分，其中該組合物基本不含非酯化脂肪酸，其中對于該血液學(xué)對照組合物中的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)，該組合物具有已知的參考值； b)使用血液學(xué)儀器測定一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值；和 c)對比步驟(b)中獲得的所述一種或多種血細(xì)胞參數(shù)實驗值和步驟(a)中的所述一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值，其中由所述對比確定該血液學(xué)儀器的操作精確性和再現(xiàn)性。
30.一種確定血液學(xué)儀器操作精確性和再現(xiàn)性的方法，該方法包括以下步驟: a)提供血液學(xué)對照組合物，其包含血細(xì)胞成分和等滲懸浮介質(zhì)，該等滲懸浮介質(zhì)包括血清白蛋白成分和膽固醇成分，其中該組合物中游離脂肪酸的濃度低于大約4mmol/L，其中對于該血液學(xué)對照組合物中的一種或多種血細(xì)胞參數(shù)，該組合物具有已知的參考值； b)使用血液學(xué)儀器測定所述一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的實驗值；和 c)對比步驟(b)中獲得的所述一種或多種血細(xì)胞參數(shù)實驗值和步驟(a)中的所述一種或多種血細(xì)胞參數(shù)的已知參考值，其中由所述對比確定該血液學(xué)儀器的操作精確性和再現(xiàn)性。
【文檔編號】G01N33/96GK103492883SQ201280020027
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月28日
【發(fā)明者】D·德, D·帕拉-迪亞斯, B·錢, C·巴焦蒂-謝爾登 申請人:貝克曼考爾特公司
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